рован в половине опухолей, но в другой половине он по-прежнему не мутирован и, казалось бы, должен работать вполне нормально. Вопрос, который стоял за всем этим: как же возникают опухоли, в которых p53 сохранился нетронутым? В самом ли деле могут быть опухоли, развивающиеся невзирая на р53, или он там все же сломан каким-то хитрым образом, но не вследствие мутации? Мы начали с этого вопроса, посмотрели разные виды опухолей и поняли, что он-таки там сломан, но по-другому, иначе. То есть р53 в принципе и готов к работе, но ему что-то мешает, он как будто спит. Возникла идея: не попытаться ли нам попробовать разбудить его. И для этого отвлечь того, кто ему мешает».
Как и многие первоклассные ученые, чья научная карьера развивалась на Западе (что подразумевает умение презентовать свои научные воззрения самой широкой аудитории), профессор Катя Гурова умеет переводить сложные узкопрофессиональные понятия на язык понятных простому человеку метафор. Рассказывая о том, каким образом ей удалось нащупать свое удивительное открытие, нетронутый ген р53 в опухоли Катя уподобляет в принципе хорошему, но безответственному полицейскому, который уснул и не уследил за преступлениями на своем участке – за мутациями. Следующий шаг этой метафоры: а не найти ли способ этого полицейского-соню разбудить? Чтобы, проснувшись, он поразился, насколько всё вокруг запущено, и начал действовать. Проблема, по словам Кати, заключалась в основном в том, что ученые понятия не имели, а почему он, собственно, спит. Поэтому-то и подход к поиску «разбудителя» должен был не зависеть от этого знания. Задача была решена технологией перебора вполне случайных органических молекул небольшого размера, которые были организованы в «библиотеку», содержавшую сотни тысяч таких молекул, покрывавших широкое разнообразие структур.
«Мы начали с того, что наливали на клетки все те классы химикатов, от которых можно было ожидать, что они активируют р53. Увы, ни один из кандидатов не сработал. Тогда мы сделали некую систему (сконструировали специальные клетки), которая позволяла нам следить, проснулся p53 или не проснулся. Когда он просыпался, у клеток менялся цвет, мы понимали, что этот химикат будит p53.
Мы в итоге нашли молекулы, которые это делают, но имели крайне малое представление о том, как именно они это делают: мы же не видим, что происходит внутри клетки. И потом несколько лет разбирались с механизмом действия этих еще не лекарств, а экспериментальных молекул, прежде чем выяснили, что они будят p53 не напрямую, а через другой очень важный фактор опухоли, NF-kappaB, который полная противоположность p53 и до тех пор не был замечен в «дружбе» с р53», – рассказывает Гурова.
Транскрипционный фактор NF-кappaB (ядерный фактор «каппа-би», от английского nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells, NF-kB) – фактор транскрипции, контролирующий экспрессию генов иммунного ответа, блокаторов апоптоза и стимуляторов клеточного роста. Нарушение регуляции NF-kappaB вызывает воспаление, аутоиммунные заболевания, провоцирует развитие рака. Если в нормальных клетках NF-kарраВ включается только при проявлении инфекционного агента, то в подавляющем большинстве опухолевых клеток он работает всегда.
Если попытаться объяснить разницу простыми словами, то выйдет примерно следующее: р53, если видит что-то плохое, убивает клетки, руководствуясь тем, что если есть какие-то проблемы, то лучше избавиться от одной клетки «со странностями», но спасти организм. Это типично для стража многоклеточного организма, заточенного на выживание. NF-kappaB – это фактор, ответственный за воспаление. Как правило, он активизируется на участках воспаления, провоцируя битву между нашими клетками и микробами. Как и в любой войне, в этой битве есть масса факторов, из-за которых могут погибнуть случайные жертвы, оказавшиеся в заварушке. NF-kappaB призван защищать наши собственные клетки в участках этого сражения, то есть он позволяет включать кучу механизмов, которые делают клетку устойчивой к смерти, апоптозу, к разным другим факторам, имеющимся в участке воспаления. Поэтому раковые клетки так любят держать NF-карраВ активным.
«Оказалось, что опухоли в этом смысле очень хитрые: они используют NF-kappaB, чтобы себя защищать от организма, от лечения, от всего, что против них. Они «вербуют» NF-kappaB на свою сторону, представляете! И в результате этого возникает новая, гораздо более живучая популяция клеток с NF-kappaB. К тому же у NF-kappaB, как выяснилось, есть способность ингибировать p53: мол, в военное время не до самоубийств. Если в мирное время p53 убивает преступников (поврежденные клетки), то активированный внешним врагом NF-kappaB лишает p53 этих полномочий, потому что во время войны с внешним врагом нет смысла отстреливать собственных граждан, даже тех, которые и не очень добропорядочные».
Я сижу на подоконнике лабораторной комнаты Кати Гуровой в исследовательском корпусе Института онкологии имени Розвелла Парка. В спину мне бьет предзакатное солнце, освещающее заодно и увлеченно говорящую Катю. Мне кажется, она рассказывает не о чем-то, что, по ее представлениям, происходит внутри нашего организма, но о какой-то фантастической истории битв и предательств, произошедших в выдуманной стране. В какой-то момент все же успеваю опомниться и спрашиваю ее: «Простите, но каким образом всё это относится к новому лекарству?»
«Не думайте, что все это какие-то отвлеченные биологические наблюдения! У этих наблюдений оказалось огромное практическое значение. Выяснилось, что мы можем с помощью одной небольшой органической молекулы одновременно ингибировать NF-kappaB и активизировать p53. То есть бить одной молекулой по двум раковым мишеням: блокировать источник «жизненной силы» (NF-kappaB) и разбудить систему самоубийственного самоконтроля (р53). И это дало дополнительный импульс к тому, чтобы работать с этим классом молекул. Собственно, с тех самых пор мы с ним и возимся. Мы сначала выяснили, что известный препарат, использовавшийся в прошлом для лечения малярии, «Квинакрин» (в России больше известный под названием «Акрихин». – К. Г.), обладает нужными нам свойствами. Мы пытались сделать свое первое новое противоопухолевое лекарство из «Акрихина» и до сих пор не оставили эту идею. У него оказалось странное свойство: при распределении в организме он в основном накапливается в печени без вреда для нее. Вот мы сейчас и пытаемся им лечить опухоли, растущие в печени. Именно с таким прицелом ведут клинические испытания наши коллеги в Москве и Ярославле. А мы пошли дальше и стали искать соединения поактивнее и поуниверсальнее».
И нашли. Найденные соединения были пространственно похожи на «Акрихин», хотя и относились к другому химическому классу – карбазолов. С помощью команды химиков Гурова и Гудков смогли пройти длинный путь улучшения свойств карбазолов и прийти к пониманию, какие их структурные элементы важны для противораковой активности. В результате они получили молекулы, которые не только проявляли нужную молекулярную активность, но и отвечали другим важным требованиям к лекарству: были хорошо растворимыми и стабильными. Молекулы этой группы назвали кураксинами, от английского cure – излечивать. Ученые проверили их активность на самых разнообразных моделях опухолей, подобрали оптимальные режимы введения, оценили токсичность на животных. И двинулись с ними в клинику, надеясь, что совершают революционный переворот в том, каким образом принято бороться с опухолями, ведь они впервые применяют соединения, бьющие сразу по двум мишеням. И это еще не всё: применение кураксинов оказалось не ограничено борьбой с уже возникшими раками.
«С помощью кураксинов – веществ, которые могут одновременно будить в опухолевой клетке спящий p53 и усыплять «разболтавшийся» NF-kappaB, – говорит Гурова, и у меня уже есть полное ощущение того, что мы переместились в область научной фантастики, – мы можем не только лечить, но и предотвращать раки, можем устраивать серьезную «чистку» нашего организма от потенциально опасных клеток, которые уже приобрели зависимость от молчания р53 и нелегальной активации NF-kappaB, но еще не превратились в опухолеродные: ждут еще пары мутаций. Вряд ли эта профилактика будет применима ко всей популяции, но о ней стоит серьезно подумать тем, у кого в силу врожденных генетических дефектов повышен риск, например, рака груди: для них такая «чистка» может стать спасением. Кстати, и показали мы профилактические свойства кураксина на мышах, генетически предрасположенных к раку груди, просто добавляя его в питьевую воду!»
В мире средняя стоимость перевода любого нового онкологического препарата из лаборатории к людям оценивается, по словам Гудкова, в сто миллионов долларов после первой фазы клиники и свыше миллиарда долларов – после второй. Очевидно, что привлечение средств зависит не только от перспектив кандидата стать лекарством, но и от финансовых возможностей тех, кто в эти перспективы поверит.
Первым российским соинвестором разработок американской лаборатории Андрея Гудкова была госкомпания РОСНАНО во главе с Анатолием Чубайсом. Объясняя партнерство, Чубайс говорил о том, что «готов вкладывать деньги в перспективные мировые стартапы, учитывая все риски будущих клинических испытаний. Наша задача – найти тех, кто понимает, помочь, развить, довести до готового бизнеса работающее производство или завод, выпускающий продукцию, увидеть своими глазами новый лекарственный препарат, доказавший свою эффективность. А после этого, возможно, уйти. Мы морально готовы даже к тому, чтобы продать свою долю. Речь идет о будущих лекарствах для лечения рака, то есть о вложении в будущее».
Результатом партнерства Гудкова и Чубайса стали проведенные в 2017 году в России клинические испытания кураксинов для пациентов, страдающих раком предстательной железы.
Однако затем РОСНАНО из проекта Гудкова вышел. И теперь исследования Андрея Гудкова – и те, что касаются кураксинов, и некоторые другие – финансирует миллиардер Роман Абрамович. Последние новости из лаборатории Гудкова оптимистичны: удалось достичь эффективности кураксинов в комбинации с другими препаратами при некоторых, прежде считавшихся неизлечимыми, опухолях. Например, детской нейробластомы.