Он вспоминает: «У нее имелись небольшие доброкачественные жировые образования, которые продолжали расти. Они выглядели как нормальные скопления жира, но огромные, почти с футбольный мяч. Их можно было удалить хирургически, но они бы выросли снова». Пациенты с такой болезнью могут получать лекарства, замедляющие повторное отрастание, и это был лучший вариант из имевшихся в распоряжении Хотамислигиля.
Помимо сильного расстройства из-за того, что не может помочь и этому пациенту, врач в то же время чувствовал заинтересованность. Что же такое жир на самом деле? Если он может нарастать сам по себе, тогда он точно нечто большее, чем просто мешок с калориями про запас. Вопрос в конечном итоге привел Хотамислигиля к исследовательской программе, сосредоточенной на жировой ткани, особенно на связи между ожирением и диабетом, которая стала очевидной. В то время, как он вспоминает, «никто не был точно уверен, почему страдающие ожирением люди намного чаще болеют диабетом». Так что Хотамислигиль отправился в лабораторию, чтобы исследовать эту проблему. Его гипотеза сводилась к тому, что поскольку ожирение включает производство жировых клеток, то, возможно, жир сам по себе содержит нечто, мешающее воздействию инсулина и вносящее вклад в развитие диабета.
После многих лет, потраченных на сравнение жировой ткани тощих и тучных животных, в 1993 году Хотамислигиль обнаружил нечто интересное: в жире последних содержалось очень много сильнодействующих сигнальных молекул, именуемых фактор некроза опухолей альфа (ФНО-альфа) и известных тем, что они активируют иммунную систему. Это было очень неожиданно, в особенности учитывая то, что диабетики с лишним весом обычно склонны к инфекциям, и можно подумать, что увеличенное количество таких молекул сделает их наоборот, менее болезными.
Хотамислигиль изучил влияние ФНО-альфа и иммунной системы на жир и метаболизм и нашел, что высокий уровень таких молекул препятствует передаче сигнала инсулиновым рецепторам. В результате клетки не могут правильным образом перерабатывать сахара. Хотамислигиль заметил, что такое вмешательство влияет не только на жир, но также на клетки печени и мускулов, делая все три вида тканей резистентными к инсулину.
Это открытие было настоящим прорывом. Жир высвобождал сигнальную молекулу иммунной системы, которая воздействовала на метаболизм. Поскольку резистентность к инсулину является предшественником диабета, то исследования Хотамислигиля обеспечили четкое объяснение по крайней мере одного способа, которым ожирение могло вызывать диабет, — увеличения количества ФНО-альфа, которые препятствовали работе инсулиновых рецепторов. Поздние исследования показали, что не только жировая ткань содержит ФНО-альфа, но и что адипоциты сами способны синтезировать и испускать ФНО-альфа, чтобы сообщаться с другими частями тела, в особенности с иммунной системой; иначе говоря, эта молекула стала еще одним словом в лексиконе жира.
Исследования Хотамислигиля воодушевили других ученых на изучение связи между ожирением и иммунитетом. Примерно через десять лет, в 2003 году, Стюарт Вайсберг, Руди Лейбель и Энтони Ферранте из Колумбийского университета обнаружили другой вид их взаимосвязи. Ферранте вспоминает: «Мы искали гены и белки, которые меняются, когда люди из худых становятся толстыми». Это был необычный путь для исследования, поскольку, как он объясняет, «люди в то время думали, что жир — инертная штука и что он на самом деле ничего не меняет».
Ферранте и его коллеги обнаружили, что жир можно назвать каким угодно, но вовсе не инертным. В жировой ткани животных с избыточным весом они нашли обилие определенных иммунных клеток, именуемых макрофагами, которые отвечают за поглощение и нейтрализацию опасных частиц, обычно вирусов или частей бактерий. Иногда жировая ткань у тучных содержит очень большое количество этих клеток.
Ферранте говорит: «В своей прежней жизни в качестве аспиранта я работал в лаборатории, которая занималась макрофагами, так что когда я посмотрел на тот список генов в жировой ткани, то немедленно увидел, что многие из них являются специфическими для макрофагов. Когда мы пометили их, я оказался совершенно ошарашен: ведь мы обнаружили, что у худых животных 5 процентов клеток в жире относятся к макрофагам, а у самых толстых — более 50 процентов. А когда ты учитываешь другие иммунные клетки, присутствующие в жире тучных, то значительно выше 50 процентов клеток этого жира оказываются на самом деле иммуноцитами[33]. Есть очень небольшое число органов, где более 50 процентов всех клеток являются иммунными. Обычно в органах их 5 процентов». Новости были столь ошеломляющими, что у исследователей возникли проблемы с публикацией результатов. Ферранте добавляет: «Рецензенты думали, что мы на самом деле видели вовсе не иммунные клетки, и что наша методика анализа никуда не годилась».
Почему же такое непропорционально большое количество иммунных клеток содержится в жировой ткани у тех, кто имеет чрезмерную массу тела? Одна теория заключается в том, что, когда мы набираем вес, наши жировые клетки расширяются, чтобы удержать дополнительные жировые молекулы, и это приводит к уплотнению в жировой ткани. Уплотнение давит на клетки. Кроме того, объем кислорода, поставляемый к растущей жировой ткани, становится для той недостаточным. В ответ на такие стрессовые факторы жировая ткань отправляет телу сигналы: «Помоги мне, я умираю!». Стрессовые сигналы принимают форму молекул, именуемых цитокинами, и ФНО-альфа — одна из них.
Иммунная система интерпретирует ФНО-альфа как сигнал опасности и отвечает, направляя большее количество своих ресурсов в жировую ткань. Например, больше макрофагов будет отправлено в жир, чтобы поглотить те жировые клетки, которые погибнут от давления и недостатка кислорода. И процесс становится циклическим: мы едим слишком много, наши жировые клетки растут, пока не начинают «толкаться боками», они отправляют сигналы, призывающие больше иммунных клеток; мы набираем еще больше веса, все начинается заново. Именно по этой причине Ферранте и Хотамислигиль увидели такое изобилие компонентов иммунной системы в жировой ткани у имевших избыточный вес.
А большое количество иммунных компонентов в ткани называют воспалением. Когда в нас попадает инфекция, например при порезе, отек и воспаление полезны, поскольку увеличивают концентрацию иммунных компонентов в месте повреждения и уничтожают вредоносные микроорганизмы. Но в случае чрезмерных запасов жира хроническая активация иммунной системы разрушает нормальное функционирование жира. Одним из важнейших последствий становится то, что, как обнаружил Хотамислигиль, тот больше не реагирует должным образом на инсулин. Гормон, выделяемый поджелудочной железой, позволяет нашим клеткам усваивать сахара и жиры из крови и затем сжигать их для получения энергии. Когда клетки плохо реагируют на инсулин, наша поджелудочная просто изготавливает больше инсулина, наращивает объем в надежде, что клетки в конечном итоге получат сигнал. Это приводит к возникновению восходящей спирали — чем выше резистентность к инсулину, тем больше инсулина и так далее.
В конечном итоге наши клетки совсем перестают реагировать на инсулин. Это очень плохой вариант, поскольку если клетки не берут сахара и жир из крови, то сахара и жир будут там циркулировать бесконечно, и накапливаться где не следует — в артериях, в печени, да где угодно. Это приводит к диабету второго типа и высокому кровяному давлению, а при отсутствии должной коррекции — в конечном итоге к повреждению вен, невропатии, слепоте и сердечным болезням. Кроме того, поскольку клетки не могут поглощать сахар и жиры из крови, то страдают от нехватки питательных веществ. Это вызывает сильный голод, который заставляет нас больше есть, создавать новые запасы жира, поддерживая замкнутый цикл.
Один из способов вырваться из заколдованного круга — размягчить уплотненный жир, то есть потерять часть веса. Это не всегда самая легкая задача. Случай Кэти Мо достаточно типичный: связанная со стрессами работа и долгие часы в сидячем положении. Нехватка времени вынуждала ее есть фаст-фуд, а путешествия только усложняли ситуацию. Но помимо того, что Кэти неправильно питалась и не делала упражнений, стресс еще вызывал выделение кортизола, гормона, который провоцирует набор веса. Ничего удивительного, что Кэти постепенно накапливала фунты. Жировые клетки скапливались у нее в брюшной полости, а испускаемые ими тревожные сигналы активировали иммунную систему. Несколько разновидностей иммунных клеток и цитокинов проникали в ее жир, и она постепенно обрела резистентность к инсулину. Постоянно высокий уровень инсулина привел к росту резистенции и в конечном итоге к диабету, высокому кровяному давлению и невропатии. И сейчас Кэти рисковала потерять зрение, поскольку началось повреждение кровеносных сосудов в сетчатке.
Не все люди, набирающие лишний вес, получают те же проблемы со здоровьем, что у Кэти. Не весь жир создан равным. В дополнение к большим запасам периферийного жира (в конечностях и на ягодицах) у нее было много висцерального жира — той его разновидности, что гнездится вокруг внутренних органов в брюшной полости. Этот жир имеет тенденцию к большей метаболической активности, что значит — он испускает больше гормонов и цитокинов по сравнению с подкожным жиром. Излишек висцерального жира — самый опасный вариант, и его значительное количество напрямую связано с диабетом, сердечными болезнями, высоким уровнем холестерина и даже деменцией.
Примечательно, что встречаются люди, которые рассматриваются как страдающие ожирением, но при этом выглядят полностью здоровыми, у них нет риска сердечных болезней или диабета. У таких обычно больше подкожного жира, чем жира в области живота. Возможно, лучшим примером является одна из самых толстых социальных групп на Земле — борцы сумо.