ение жира снижены (16), содержание общих липидов слегка повышено (28), увеличено содержание холестерина (33, 40), а отношение липогенеза к холестогенезу, определяемое по инкорпорации радиоацегата в печени и экстрастеченочном жире in vivo и in vitro увеличивается пропорционально возрастанию потребления пищи. Синтез жира из ацетата в печени и жировой ткани усилен (41, 43), повышение уровня включения ацетата в жирные кислоты у ожиревших животных над животными контрольными достигает 4-.кратной величины. Однако, процессы синтеза жира из ацетата, связанные, по-видимому, с повышенным поступлением углеводов пищи, имеют вторичный характер и нормализуются при ограничении питания.
У мышей с генетическим ожирением липогенез и холестериногенез повышен как после кормления, так и, что особенно важно, при голодании, в то время как «гипоталамические жирные» животные обнаруживают в этих условиях «понятные» реакции, укладывающиеся в рамки адаптивного поведения. Если в контроле синтез жира происходит преимущественно (на 80%) в жировой ткани, то при ожирении указанный процесс «перемещается» в печень (12, 14, 30, 37, 37, 46—50), доля которой, особенно при генетическом ожирении, в липогенезе возрастает во много раз. В меньшей степени липолиз активизируется в жировом депо тушки (50—53). Количество холестерина в сыворотке животных с генетическим ожирением резко повышено (28), а белка снижено (29), что связывается с уменьшением размеров гипофиза и понижением уровня гормона роста. В условиях неограниченного питания синтез жира увеличен у животных с гипоталамическим ожирением значительно сильнее, чем это имеет место в тех же условиях у животных с генетическим ожирением.
Таким образом, при генетическом ожирении жировая ткань как бы «стабилизирована» и менее подвержена различным экзогенным воздействиям.
Значительные различия между генетическим и регуляторным ожирением отмечены и в отношении углеводного обмена.
Так, через 7—12 месяцев после пребывания на рационе, содержащем около 40% жира, сахар крови, неорганический фосфор и молочная кислота в крови животных с метаболическим ожирением повышаются, количество пировиноградной кислоты снижено; гипергликемия носит стойкий характер (5).
Указанная стойкость обеспечивается целым рядом факторов. У животных с генетическим ожирением островки Лангерганса гипертрофированы, количество как панкреатического, так и циркулирующего инсулина увеличено, увеличено количество аир клеток поджелудочной железы. Мобильный гликоген печени и активность печеночной фосфатазы у генетически ожиревших крыс повышены по меньшей мере в 6 раз по сравнению с контролем. Введение животным с генетическим ожирением инсулина вызывает снижение уровня сахара в крови (50), не уступающее по относительной величине сдвига нормальному животному. Однако в связи с высоким исходным уровнем сахара крови введенный инсулин не нормализует его уровень (51). Даже введенный натощак инсулин не приводит к коме, как это неизменно бывает у контрольных животных (51).
Скорость всасывания глюкозы из кишечника при всех видах ожирения повышена, несмотря на повышенное содержание ее в крови. Такую «избыточную» реакцию связывают (52) с адаптацией к повышенному потреблению пищи. Интересно, что аллоксан у животных с генетическим ожирением вызывает регрануляцию островков и медленное снижение сахара крови до нормального уровня, в то время как у животных с регулярным ожирением аллоксан вызывает разрушение α-клеток панкреатической тка-крови до нормального уровня, в то время как у животных с регуляторным ожирением вызывает выраженный подъем сахара крови (5), а гормон роста устраняет гипергликемию у животных с генетическим ожирением и не оказывает эффекта на уровень сахара в крови у животных с регуляторным ожирением.
Голодание ослабляет интенсивность гипергликемической реакции на глюкагон и адреналин у животных с генетическим ожирением.
Принципиальные различия генетического и регуляторного ожирения вскрываются также при анализе особенностей жирового обмена и, в частности, изменений последнего во время лишения пищи или ограничения ее.
При полном голодании и недоедании животные с генетическим ожирением в отличие от нормальных особей, теряющих к моменту гибели от голодания до 97% жира, теряют жир в значительно меньшей степени, чем мыши с регуляторным ожирением. По крайней мере у животных с генетическим ожирением, павших от голода, обнаруживается большая сохранность жировых депо, что приводит к мысли о том, что выживание подобных животных (а также людей) в условиях острого голодания происходит в основном за счёт использования углеводных и белковых веществ. По данным некоторых авторов при голодании животных с наследственным ожирением в течение длительного времени интенсивность процессов липогенеза сохраняется на более высоком уровне, чем при регуляторных формах ожирения.
Следует отметить, что аналогичная сохранность жировых депо во время полного голодания наблюдается и у животных с гипоталамическим ожирением, но эта «стабилизация» выражена в. значительно меньшей степени. Иными словами, гипоталамические животные с ожирением в значительно большей степени утилизируют во время голода жировые «запасы».
Известно также, что в условиях острого голодания генетически жирные мыши погибают быстрее, чем мыши с регуляторным ожирением и контрольные.
Если при «гипоталамическом» ожирении жировые депо несколько «инертны»[14] и реакция последних на физиологические раздражители и стрессорные факторы (30, 53, 54), вызывающие в нормальных условиях мобилизацию и окисление жира, недостаточна, то при ожирении генетическом процессы выхода и использования жира из депо не только снижены, но и извращены. Так, длительная физическая нагрузка уменьшает прирост в весе генетически жирных крыс, не изменяет у них уровня холестерина крови (55). Адреналин у животных с генетическим ожирением не вызывает существенного увеличения накопления свободных жирных кислот (СЖК) в жировой ткани эпидермиса, как это наблюдается у животных нормальных и, в меньшей степени, у особей с регуляторным ожирением. Включение радиоацетата в жирные кислоты под влиянием глюкагона и гормона роста у животных с генетическим ожирением понижается, в то время как в аналогичных условиях у животных с регуляторным ожирением и интактных повышается (66). Мыши с генетическим ожирением при полной сохранности механизмов физической терморегуляции (пилоэрекция, вазоконстрикция) быстро погибают при охлаждении, так как не повышают реактивно уровень метаболизма. Такая реакция, по-видимому, также связана с невозможностью мобилизации жира из депо при действии эпинефрина.
При недоедании и голодании животные с генетическим ожирением продолжают синтезировать больше жира, чем контрольные (67, 68). Нужно отметить, что близкую картину наблюдали и при экспериментальном ожирении, вызванном имплантацией шариков 11-дегидрокортикостерона. У последних содержание СЖК в ходе голодания в жировой ткани понижалось, но в меньшей степени, чем это имело место у мышей с генетическим ожирением (69). В то же время у животных с регуляторным ожирением липогенез в тушках при голодании вел себя аналогично изменению у контрольных животных (33, 40, 70, 71), что подтверждает «регуляторность» ожирения, и лишь в печени указанных «жирных» животных липогенез несколько отличается от соответствующих процессов, обнаруживаемых во время голодания (72).
При голодании содержание ацетоуксусной кислоты в крови у генетически жирных животных понижено, а у животных с регуляторным ожирением повышено. Инкубация жировой ткани голодающих генетически жирных крыс с адреналином не влияет на накопление ЖСК, так как отсутствует эксдепонация жира. Эндогенное разведение радиоацетата при голодании у генетически жирных животных в два раза выше, чем в контроле и у животных с регуляторным ожирением. Аналогичные данные получены при включении радиоацетата в жирные кислоты и холестерин тушки и печени животных с метаболическим ожирением (67). Количество кетонов при голодании генетически «жирных» животных не изменяется или уменьшается, в то время как голодные животные с регуляторным ожирением накапливают в крови кетоны.
Предполагают (33), что увеличение липогенеза у жирных мышей генетических линий при голодании является результатом высокого уровня сахара в крови или даже увеличенной секреции инсулина. (Толерантность к глюкозе снижена только у тех больных ожирением, у которых отмечается генетическая предрасположенность к диабету). При регуляторном ожирении некоторое снижение утилизации эндогенного жира и различная реакция на различные типы диет может быть следствием гиперфагии, что подтверждается уменьшением степени ожирения при голодании.
Таким образом, существенное различие между метаболическим (генетическим) и регуляторным типами ожирения заключается в том, что, если при различных формах ожирения, объединяемых как регуляторные, собственные нарушения обмена веществ, в частности, качественные изменения обмена, обнаружить не удалось, то при метаболическом ожирении установлено нарушение мобилизации (эксдепонации) жира из жировых депо.
Относительная сохранность при голодании у генетически жирных животных жировой ткани, находящаяся в «логическом противоречии» с поведением организма во время голодания, заставляет искать объяснения этих закономерностей в свойствах жировой ткани и в некоторых особенностях ее генетического контроля.
Описаны четкие различия в постнатальном развитии жировых депо («специфических жировых органах») у различных линий мышей, в частности линий Н и СБА (59). Автором исследовались (59) жировые депо унгвинальной и генитальной областей в отношении содержания жира, свободных липидов и воды в различные периоды жизни. Накопление свободных липидов в депо унгвинальной области происходило одинаково у особей обоего пола линий СБА и ДВА/2, в то время как между особями линий Н и СВА/С были различия между мужскими и женскими особями. Депо области гениталий отличалось по те