Одна из теорий гласит, что в коже есть определенный вид нервных окончаний, которые чувствуют холод, и другой вид, реагирующий на ментол. Сигналы, передаваемые этими различными волокнами, сходятся в мозге: мята и охлаждение могут ощущаться одновременно, поскольку активируют одну и ту же область мозга, предназначенную для ощущения холода. Аналогичным образом отдельные восприимчивые к теплу и капсаицину нервные волокна направляют свои импульсы в чувствительную к теплу область мозга.
Эта гипотеза основывается на конвергенции сигналов в соматосенсорной коре, и, хотя она разумна и привлекательна, на самом деле абсолютно неверна. Откуда нам это известно?
Во-первых, мы можем регистрировать импульсы от отдельных чувствительных нервных волокон в руке, которые отзываются как на тепло и капсаицин, так и на другие отдельные нервные волокна, реагирующие и на ментол, и на охлаждение. Они показывают, что температурные и химические сигналы присутствуют в нейронах, иннервирующих кожу задолго до того, как любые сигналы достигнут мозга.
Во-вторых, у нас есть молекулярные доказательства. В эпидермальном слое кожи имеются свободные нервные окончания, содержащие датчики на внешней мембране, которые называются TRPV1. Эта молекула белка реагирует как на тепло, так и на капсаицин, открывая ионный канал – пору, позволяющую положительным ионам течь внутрь, тем самым вызывая срабатывание сенсорного нейрона. Также существуют свободные нервные окончания, содержащие другой датчик, – TRPM8, который отзывается как на ментол, так и на охлаждение. Ответ на нашу загадку заключается в том, что метафора рождается не в культуре или даже в области мозга. Она закодирована в сенсорных молекулах нервных окончаний кожи.
Как развивалась эта молекулярная метафора? Как термодатчики, такие как TRPV1 и TRPM8, стали чувствительными к элементам растительных продуктов: капсаицину и ментолу? Мы не можем знать наверняка последовательность эволюционных событий, породивших эти двухфункциональные датчики. Наилучшим предположением является то, что TRPV1 и TRPM8 эволюционировали у некоторых животных в качестве датчиков температуры и что некоторые растения позднее разработали соединения, которые активировали бы их, чтобы сдерживать хищников. Таким образом, растения, продуцирующие ментол и капсаицин, будут обладать преимуществами выживания и размножения и станут более распространенными в популяции этого вида. В этом сценарии именно эволюция растений, а не животных, изначально определяет свойства сенсоров.
Дэвид Джулиус и его коллеги из Калифорнийского университета в Сан-Франциско изучили молекулярные свойства TRPV1 и TRPM8. Они использовали генетические манипуляции, чтобы заставить клетки почек или яйца лягушек, выращенные в пробирке, производить большое количество TRPV1 или TRPM8 во время записи показаний датчиков клеточной мембраны, которые стимулируются электрическими импульсами. Исследования показали, что особенности этих молекул объясняют аспекты нашего повседневного тактильного опыта.
К примеру, масло эвкалиптового дерева содержит вещество, называемое эвкалиптолом, которое, подобно ментолу, может активировать TRPM8, вызывая ощущение прохлады. Вот почему экстракт эвкалипта часто используется в успокаивающих кремах для кожи, жидкостях для полоскания рта и горла.
Функция TRP также может повлиять на пляжный отдых. Если вы слишком долго находитесь на солнце, то возникший солнечный ожог приведет в движение каскад воспалительных процессов в вашей коже, включая выработку соединений, называемых простаноиды и брадикинины. Эти химические вещества понижают температурный порог активации TRPV1 с 43 °C до 30 °C. В результате, когда вы вернетесь домой с пляжа и пойдете в душ, чтобы смыть оставшийся песок и солнцезащитный крем, температура воды, которую вы обычно выбираете, будет казаться слишком высокой.
Другой пример – кормушки для птиц. В то время как у млекопитающих есть стандартная форма TRPV1, активируемая как капсаицином, так и теплом, птицы совершенно равнодушны к капсаицину, так как вообще не могут его обнаружить. Орнитологи часто засыпают семена в кормушках семенами перца чили, чтобы белки не воровали птичью еду. Интересно, что птицы и ростки перца находятся в симбиозе. Когда млекопитающие едят перец, они обычно разрушают семена своими зубами. Птицы же не имеют зубов и поэтому пропускают большую часть семян через пищеварительную систему без повреждений. Испражняясь, они распространяют жизнеспособные семена в новые места. Это беспроигрышная ситуация и для птиц, и для растений.
Через несколько лет после открытия TRPV1 ученые использовали методы генной инженерии для выведения мышей, лишенных этого белка, и измерили их реакцию на капсаицин и тепло. Было установлено, что у этих мутантных мышей полностью отсутствуют поведенческие и электрические реакции на капсаицин. Тем не менее, их реакции на тепло были снижены, но не пропали полностью. Например, когда их хвосты помещали в горячую воду (50 °C), они в конечном итоге убирали их, но это занимало в четыре раза больше времени, чем у нормальных мышей. Эти результаты показывают, что помимо TRPV1 должны существовать и другие тепловые датчики.
Семейство каналов TRPV было связано с диапазоном чувствительности к теплу: TRPV4 и TRPV3 в клетках почек реагировали на теплые температуры ниже диапазона TRPV1, а TRPV2, наоборот, откликался на экстремальную жару (>52 °C), что значительно выше порога для TRPV1. Таким образом, последовательная активация каналов TRPV с различными пороговыми значениями обнаруживает реальный диапазон температур кожи, от прохладной до теплой, от жаркой до мучительно горячей. TRPV3 и TRPV4 были также найдены в кератиноцитах – основном типе клеток эпидермиса, где заканчиваются свободные нервные окончания. Это говорит о том, что соседние клетки кожи могут помочь свободным нервным окончаниям обнаружить повышение температуры. Также выяснилось, что TRPV3, один из детекторов тепла, активируется соединениями из широкого спектра специй, включая камфару, мускатный орех, корицу, орегано, гвоздику, корицу и лавровый лист, некоторые из которых связаны с восприятием тепла.
Прогноз ясен: TRPV4 и TRPV3 обнаруживают слабое тепло, а TRPV2 – экстремальное. Взятые вместе, эти три дополнительных датчика TRPV должны учитывать остаточное восприятие тепла, когда ген TRPV1 удален или белок TRPV1 блокируется лекарством. Удивительно, но лабораторные мыши, которым не хватает TRPV3, TRPV4 или TRPV2, по отдельности или вместе, не испытывают дефицита в восприятии тепла. Этот результат убедительно свидетельствует о том, что в коже есть еще больше детекторов тепла, которые нам еще предстоит идентифицировать, и что это могут быть молекулы не из семейства генов TRPV.
Аналогичная неясная ситуация и в восприятии охлаждения. Подопытные мыши с отсутствующим геном TRPM8 показали полную потерю реакции на ментол и эвкалипт, нанесенные им на кожу, и некоторое снижение реакции на легкое охлаждение. В частности, их реакции на небольшое охлаждение (ниже 25 °C) были значительно снижены, но их реакции на сильный холод (менее 14 °C) оказались нормальными. Этот результат указывает, что должны быть дополнительные молекулярные датчики для холода, особенно сильного холода, которые остаются неоткрытыми.
При нанесении на кожу мяты чувствуется прохлада, а перца чили – тепло или даже жжение, но каково ощущение от хрена или его японского брата – васаби? Это не совсем ощущение жара, но скорее напоминает теплое жжение. Васаби, хрен и желтая горчица содержат химическое вещество под названием AITC (аллилизотиоцианат), которое активирует другой сенсор семейства TRP под названием TRPA1. Еще одна активирующая TRPA1 группа соединений включает аллицин и DADS (диаллилдисульфид), содержащиеся в чесноке и луке, и объясняют их влияние на кожные ощущения, в том числе слезотечение, вызванное активацией TRPA1 в роговице глаза (рисунок 4.1).
Рисунок 4.1. 3D-изображение ионного канала TRPA1, известного как васаби-рецептор. Белок встроен в клеточную мембрану и реагирует на внешние раздражители, от васаби до слезоточивого газа. Кроме того, он участвует в проведении болевого сигнала при воспалении и зуде
Рецептор активируется разнообразными острыми соединениями растений, в частности васаби, хреном и желтой горчицей, а также сходными по структуре продуктами из лука и чеснока и структурно отличным соединением – олеокантолом, который содержится в оливковом масле. Интересно, что несколько различных семейств растений, в частности семейство васаби / хрен / горчица и семейство лук / чеснок / лук-порей / шалот независимо друг от друга создали химические вещества для активации TRPA1, предположительно в целях защиты от поедания их животными, хотя эти соединения также обладают антимикробными свойствами.
В течение многих лет шеф-повара знали, что едкие химические вещества в чесноке и луке, вызывающие раздражение кожи и глаз, высвобождаются, когда луковица порезана или раздавлена. Если луковица не повреждена, фермент, вырабатывающий аллицин и родственные вяжущие соединения, задерживается в специальных отделах внутри растительных клеток и не может воздействовать на его субстрат. Аллицин также частично разрушается из-за высоких температур приготовления. Это означает, что приготовление неповрежденной луковой или чесночной головки даст меньшую концентрацию активирующих TRPA1 вяжущих соединений, и как результат: при незначительном раздражении кожи и глаз вы получите вкусную закуску.
Желтодревесник (Зантоксилум) известен как «дерево щекотки, или зубной боли», потому что его сок и ягоды вызывают онемение и покалывание при попадании внутрь. Действительно, ягоды зантоксилума, «сычуаньские перцы», ценятся за ощущение покалывания, которое они добавляют в пряные блюда из этого региона Китая. Эти покалывания предполагают взаимодействие с сенсорными нейронами. Как в Восточной Азии, так и в Северной Америке препараты из желтодревесника используются в народной медицине в качестве обезболивающего. Активным ингредиентом зантоксилума является химическое вещество под названием гидроксил-альфа-санскул.