ДНК SCN9A у этих пациентов, функция натриевых каналов вообще не наблюдалась, только плоская линия электрического тока (рисунок 5.1). В настоящее время нет способа восстановить этот ток и, следовательно, нет эффективной терапии врожденной нечувствительности к боли.
Особые мутации в гене SCN9A, вызывающие врожденную нечувствительность к боли, относятся к типу, называемому мутациями с потерей функции: они приводят к тому, что ген не может продуцировать рабочий белок. Эти мутации наследуются рецессивным образом, поэтому для заболевания у человека должно быть две копии гена SCN9A с соответствующей мутацией, по одной от каждого родителя. Это объясняет, почему болезнь чаще встречается в семьях, практикующих близкородственные браки. Другие типы генной мутации называются мутациями усиления функции. В случае гена SCN9A мутации с усилением функции создают чувствительные к напряжению натриевые каналы с аберрантными свойствами. Человеку достаточно унаследовать только один мутантный ген усиления функции, чтобы его реакция на боль стала ужасающей.
Проблемы начинаются сразу после рождения, часто с первым испражнением: ребенок пугается, и его лицо постепенно приобретает выражение крайнего ужаса. Безутешно крича, новорожденный цепляется за взрослого. Его тело напрягается и горит, а лицо искажается гримасой. Приступы длятся пару минут и могут случаться несколько раз в день. Часто они возникают вследствие какого-нибудь простого действия, затрагивающего рот или задний проход: кормления, вытирания. Когда малыши подрастают, то сообщают о боли в области заднего прохода, челюсти или глаз, которая затем распространяется. Боль сразу же становится жгучей, колющей и рассеянной; взрослые пациенты описывают ее как самую страшную агонию, которую только можно представить. Все женщины-матери, испытавшие это страдание, сообщали, что оно намного хуже боли при родах. Большинство из них сказали, что сделали бы аборт, узнав о том, на какие муки обречен их ребенок, унаследовавший злосчастный ген.
Это состояние было названо пароксизмальным экстремальным болевым расстройством, и оно также является результатом мутации усиления функции в гене SCN9A.
Рисунок 5.1. Мутации гена SCN9A могут вызывать резкие изменения восприятия боли и гена потенциал-зависимого натриевого канала. Здесь различные версии гена SCN9A были искусственно введены в клетки почек. Гены натриевых каналов вызываются с помощью электрической цепи, чтобы быстро сдвинуть напряжение на мембране клетки с –80 милливольт до 0 милливольт, примерно имитируя то, что происходит, когда нейрон запускает электрический всплеск для передачи информации вдоль своего аксона
Нормальный SCN9A производит типичный ген натриевого канала: короткий внутренний поток положительного тока, который полностью прекращается в течение нескольких миллисекунд. SCN9A у пациента с врожденной нечувствительностью к боли несет мутацию W897X, которая делает ген полностью нефункциональным. SCN9A у пациента с пароксизмальным экстремальным болевым расстройством несет мутацию G1607R и приводит к тому, что сигнал нормально активируется, но инактивируется медленно и не полностью.
На рисунке 5.1 показан натриевый сигнал при мутации SCN9A. Когда клетка деполяризована, сигнал активируется нормально, но инактивируется медленно и не полностью. В результате чувствительные к боли нейроны превращаются в «пулеметы»: стимулы, которые могут заставить нормальные нейроны запускать один или два электрических всплеска, теперь перманентно подрывают их. Из-за этой электрической сигнализации даже безобидный стимул может вызвать приступ крайней боли. К счастью, существуют лекарства, которые могут способствовать инактивации чувствительных к напряжению натриевых каналов, в том числе полученных из гена SCN9A. У некоторых пациентов они могут вызывать полное облегчение, а у многих других – снизить частоту и тяжесть болевых приступов.
Однако даже без лечения страдающие крайним болевым синдромом и пароксизмальной болезнью обычно живут полной жизнью. Могут иметь детей, карьеру и нормальную продолжительность жизни. В некотором смысле это противоречит здравому смыслу: если бы вам пришлось выбирать между двумя мутантными формами SCN9A, одним, который сделает вас нечувствительным к боли, но почти гарантирует, что вы умрете молодым, или другим, который принесет вам случайные приступы невыносимой боли, но не повлияет на нормальную продолжительность жизни, что бы вы предпочли?
Представьте, что вы ходите по дому без обуви и бьетесь пальцами ног о тяжелый деревянный стул. Боль приходит не сразу. Сначала ощущается покалывание на тех пальцах ног, которые вы ударили, но оно быстро проходит. Затем, после некоторого перерыва, приходит вторая волна пульсирующей и рассеянной боли. Первая волна переносится в спинной мозг смесью миелиновых A-дельта-волокон среднего диаметра, передающих электрические импульсы со скоростью около 112 км в час, и миелинизированных A-бета-волокон большого диаметра со скоростью 241 км в час. Вторая волна боли передается C-волокнами малого диаметра, сообщающими сигналы гораздо медленнее, со скоростью около 3 км в час. Все участки кожи иннервируются как быстрыми, так и медленными болевыми волокнами (рисунок 5.2).
Рисунок 5.2. Первичная боль наступает быстро, она хорошо локализована и играет смыслоразличительную роль; вторичная боль рассеяна, имеет эмоциональную нагрузку и большую продолжительность. Первичная боль переносится покрытыми тонкой миелиновой оболочкой волокнами А-дельта среднего диаметра и волокнами А-бета большого диаметра и в плотной миелиновой оболочке, а вторичная – С-волокнами без оболочки. Один из способов это выяснить – перевязка, сжимающая и блокирующая А-волокна, но оставляющая С-волокна свободными. Благодаря ей первичная боль не ощущается, а вторичная остается на своем месте
Разница во времени между первой и второй волнами боли наиболее заметна в точках, удаленных от мозга, таких, как пальцы ног. Для сравнения, лицевая боль также имеет быстрые и медленные компоненты, но разрыв между тем, когда они ощущаются, намного меньше, и поэтому две волны боли не так четко различимы. Это время задержки второй волны сильнее выражено у крупных животных. Для динозавра длиной в 27 метров (например, диплодока), который ударил бы хвостом по плавающему бревну, первая волна боли прибыла бы примерно через секунду, в то время как вторая волна дошла бы до мозга за целую минуту.
Начальная волна боли быстрая, точная и определяющая – она доставляет информацию о непосредственной угрозе. Представьте, что вы берете ручку горячего горшка: первая волна боли заставляет вас немедленно отдернуть руку. Вы уже размахиваете рукой в воздухе, чтобы успокоить первую боль, когда приходит вторая волна. Она начинается медленно, долго не проходит и кажется нелокализованной. Она может быть ноющей, жгучей или пульсирующей. Вторичная боль требует постоянного внимания, мотивирует поведение, которое уменьшает дальнейший ущерб и помогает выздоровлению (например, поддержка травмированной ноги во время ходьбы).
Боль – это не единое дискретное ощущение, даже когда ощущается «здесь и сейчас». Наш опыт подсказывает, что она может иметь разные качества. При описании сенсорных качеств боли люди используют такие термины, как острый, пульсирующий, вспыхивающий, жгучий, покалывающий, тупой, ноющий и тяжелый. Как возникают эти разные типы ощущений? Существует три основных категории датчика боли: механический, термический и полимодальный. Особые сенсорные качества боли возникают как из характера нейронной активности, так и из-за относительной степени активации каждого из этих трех датчиков боли, возможно, их сочетания.
В отличие от датчиков давления, вибрации, текстуры и ласки, которые имеют специализированные структуры или сложные связи с волосяными фолликулами, чувствительные к боли нейроны используют простые свободные нервные окончания. В коже эти свободные нервные окончания проникают в эпидермис. Механические датчики боли легче всего активируются при сильном давлении: если вы порежетесь ножом, или ударите ногу во время ходьбы, или защемите кожу молнией, эти рецепторы отправят сигналы в мозг. Некоторые из этих сенсорных молекул встроены в свободные концы A-дельта-волокон, поэтому информация дойдет быстро. Датчики термической боли также расположены в свободных концах другой группы A-дельта-волокон и реагируют на температуры ниже приблизительно 5 °C или выше приблизительно 46 °C. Существует также подмножество окончаний C-волокон, реагирующих на более широкий класс раздражителей: на термическое, механическое или химическое воздействие. Эти полимодальные датчики боли отвечают за вторую волну боли, и их более широкая восприимчивость к различным типам боли помогает объяснить, почему эта волна менее специфична, чем первая.
Клеточные тела A- и C-волокон, которые несут болевые сигналы, расположены в ганглиях дорсального корешка и входят в спинной мозг в области, называемой дорсальным рогом. Это похоже на анатомию чувствительных нервов для осязания и ласки пальцами, как обсуждалось в прошлых главах. Волокна боли Cи A-дельта создают возбуждающие связи с нейронами, расположенными в дорсальном роге. Есть несколько слоев в дорсальном роге, содержащих нейроны, которые получают различные типы сенсорной информации, в том числе проприоцепцию (переносится сверхбыстрыми волокнами А-альфа), легкие механические ощущения (переносят быстрые волокна А-бета), ласку (переносится другой группой медленных C-волокон) и боль.
Для наших целей нет необходимости изучать детальную анатомию этих слоев. Однако следует помнить о важном общем принципе: разные потоки различных типов сенсорных раздражителей (боль, легкое прикосновение, ласка и т. д.), как правило, по отдельности проходят через спинной мозг к головному, но при этом наблюдается заметное смешение сигналов.
Например, тип нейрона в спинном роге позвоночника под названием нейрон широкого динамического диапазона объединяет информацию о боли и легком прикосновении. Это смешение боли с сигналами не-боли в спинном мозге может объяснить, почему такое действие, как потирание разбитого локтя, может временно притупить страдание от этой травмы.