[57]. Клетки запрограммированы на то, чтобы иногда совершать самоубийство. Например, если клетка начинает превращаться в злокачественную, в ней активируется функция самоуничтожения, нейтрализующая ее до того, как она начнет процесс неконтролируемого деления; несколько типов раковых образований связаны с нарушением функции запрограммированной гибели клеток. Оказывается, что глюкокортикоиды с помощью нескольких механизмов способны запускать программу самоуничтожения у лимфоцитов.
Гормоны симпатической нервной системы, бета-эндорфин и КРГ в мозге также принимают участие в подавлении иммунитета во время стресса. В отличие от воздействия на иммунитет глюкокортикоидов механизмы такого влияния пока мало изучены. Эти гормоны традиционно считались менее важными, чем глюкокортикоиды. Однако множество экспериментов показывают, что стрессоры способны подавлять иммунитет независимо от секреции глюкокортикоидов с помощью других механизмов.
Почему иммунитет подавляется во время стресса?
Механизм, с помощью которого глюкокортикоиды и другие гормоны стресса подавляют иммунитет, — очень горячая тема современной цитобиологии и молекулярной биологии, особенно что касается уничтожения лимфоцитов. Но среди всех увлекательных открытий ультрасовременной науки было бы разумно задать вопрос о том, почему организм вообще допускает, чтобы его иммунная система была подавлена во время стресса. В первой главе я предложил одно объяснение; теперь, когда мы немного лучше представляем себе процесс стрессогенного подавления иммунитета, должно быть очевидно, что то мое объяснение не имеет никакого смысла. Я предположил, что во время стресса логично «закрыть» долгосрочные строительные проекты и направить энергию на более неотложные задачи — это касается и иммунной системы. Она прекрасно умеет находить опухоли, которые могли бы убить нас через шесть месяцев, или вырабатывать антитела, которые понадобятся нам через неделю, но не нужна в чрезвычайной ситуации, возникшей прямо сейчас.
Такое объяснение имеет смысл лишь в том случае, если стресс «заморозил» иммунную систему именно в том состоянии, в котором она находится сейчас, — больше никаких расходов на иммунитет, до тех пор пока чрезвычайная ситуация не закончится. Но на самом деле происходит иначе. Стресс приводит к большому расходу энергии, необходимой для демонтажа тканей иммунной системы — эти ткани съеживаются, их клетки разрушаются. Это нельзя объяснить простой «экономией» — ведь мы платим своей энергией за разрушение иммунной системы. И это приводит нас к теории, указывающей на более долгосрочные последствия этого процесса.
Почему эволюция позволила нам заниматься такими вопиющими глупостями? Уничтожать иммунную систему во время стресса! Возможно, для этого нет никаких серьезных причин. Но это не так глупо, как кажется. Не все функции организма можно объяснить с точки зрения эволюционной адаптивности. Возможно, стрессогенное подавление иммунитета — просто побочный продукт другой, вполне адаптивной функции; оно просто идет «в нагрузку».
Но вряд ли это так. Когда возникает инфекция, иммунная система вырабатывает химический посредник интерлейкин-1. Наряду с другими функциями он стимулирует гипоталамус к выработке КРГ. Как мы говорили в главе 2, КРГ стимулирует гипофиз, заставляя его вырабатывать АКТГ, который затем вызывает выработку глюкокортикоидов надпочечниками. Они, в свою очередь, подавляют иммунную систему. Другими словами, при некоторых обстоятельствах иммунная система побуждает организм вырабатывать гормоны, которые в итоге подавляют иммунную систему. Независимо от причин этого явления иммунная система иногда поощряет подавление иммунитета. Вероятно, это не случайно[58].
В последние годы возникло множество гипотез в попытках объяснить, почему же во время стресса мы активно разрушаем собственный иммунитет при добровольном содействии самой иммунной системы. Некоторые из этих гипотез казались довольно вероятными, пока мы не узнали немного больше об иммунитете и не смогли их исключить. Другие были просто безумными, и даже я сам опрометчиво продвигал некоторые из них в первом издании этой книги. Но в последние 10 лет ответ был найден, и он перевернул все представления об этой сфере.
Сюрприз, сюрприз
Оказывается, что в первые несколько минут (скажем, около получаса) после начала действия стрессора мы не подавляем иммунитет как таковой — наоборот, мы улучшаем множество его аспектов (фаза А на приведенном ниже графике) (рис. 28). Это касается всех аспектов иммунитета, но прежде всего врожденного иммунитета. Это вполне логично — полезно активировать те аспекты иммунной системы, которые будут создавать для нас антитела в следующие несколько недель. Но еще полезнее немедленно активировать те элементы иммунной системы, которые могут выручить нас прямо сейчас. Чем больше иммунных клеток срочно отправляются в кровь, когда нервная система переживает травму, тем более сильное воспаление возникает в поврежденной ткани. Кроме того, циркулирующие в крови лимфоциты лучше вырабатывают иммунные посредники и лучше на них реагируют. И в слюну выделяется еще больше неспецифических антител врожденной иммунной системы. Такое повышение иммунитета происходит не только в ответ на инфекцию. Физические и психологические стрессоры, по-видимому, также запускают раннюю стадию активации иммунитета. Что еще интереснее, главные злодеи, подавляющие иммунитет, — глюкокортикоиды — играют в этом процессе важнейшую роль (вместе с симпатической нервной системой).
Итак, с началом действия любого стрессора наша иммунная защита усиливается. Но если стресс продолжается долго, ситуация меняется на прямо противоположную. Примерно через час продолжающаяся активация глюкокортикоидов и симпатической системы начинает подавлять иммунитет. Если действие стрессора в это время заканчивается, что нам даст подавление иммунитета? Иммунная функции вернется в то состояние, с которого началась реакция, — назад к базовой линии (фаза В). Если сильные стрессоры действуют дольше или уровень глюкокортикоидов очень высокий, иммунная система не просто возвращается к базовой линии, а резко падает к тому уровню, где начинается подавление иммунитета (фаза С). Для большинства аспектов иммунной системы, которые можно измерить, длительное действие сильных стрессоров снижает показатели на 40-70% ниже базовой линии.
Рис. 28. Стресс ненадолго стимулирует иммунную систему
Гипотеза о временной активации иммунной системы в начале действия стрессора вполне логична (по крайней мере не меньше, чем некоторые замысловатые теории о том, почему имеет смысл подавление иммунитета). Как и идея о том, что все, что повышается, должно в итоге снизиться. И, как мы часто видим на страницах этой книги, если у нас есть стрессор, который действует слишком долго, адаптивное снижение к базовой линии может зайти слишком далеко. И тогда мы попадаем в беду.
Почему нам потребовалось так много времени, чтобы это выяснить? Вероятно, по двум причинам. Во-первых, потому что многие методы измерения различных показателей иммунной системы только недавно стали достаточно чувствительными, чтобы отмечать небольшие, быстрые различия. Раньше ученым не удавалось «поймать» фазу А, эту быструю вспышку стимуляции иммунной системы в начале действия стрессора. Поэтому в течение многих десятилетий мы думали, что изучаем иммунную реакцию на стресс, а на самом деле изучали восстановление иммунной реакции на стресс. Во-вторых, в этой области ученые обычно исследуют действие сильных, длительных стрессоров или влияние большого количества глюкокортикоидов в течение длительных периодов. Это создает определенный перекос в планировании и проведении экспериментов — они обычно предполагают сильное воздействие. Если при этом ничего не происходит, выбирается новая область исследований. А если что-то происходит, повторяется достаточно много раз и вы уверены, что это происходит, только после этого можно начинать думать о более тонких нюансах. Поэтому в начале исследований в этой сфере ученые изучали только те стрессоры или паттерны воздействия глюкокортикоидов, которые переводят организм в фазу С, и только позже пришло время для изучения более тонких аспектов, возникающих на фазе В.
Это произошло благодаря экспериментам Аллана Мунка из Дартмутского университета, одного из крестных отцов данной области, еще в середине 1980-х предсказавшего почти все недавние открытия. Он также предсказал ответ на другой важный вопрос. Зачем возвращать иммунную функцию к дострессовому уровню (фаза В на диаграмме)? Почему просто не оставить ее на более активированном, более высоком уровне, достигнутом в первые 30 минут, и не воспользоваться этой активацией на следующих фазах? Выражаясь метафорически, почему бы и дальше не держать армию в состоянии максимальной мобилизации? Прежде всего, это очень дорого. Что еще важнее, система, постоянно находящаяся в состоянии максимальной готовности, в какой-то момент не выдержит, и в результате «дружественного огня» может пострадать кто-то из «своих». Так может случиться и с иммунной системой, если она хронически активирована: она начинает путать с агрессором части собственного организма. Так возникают аутоиммунные заболевания.
Такие рассуждения привели Мунка к гипотезе о том, что если вы не прошли фазу В и не вернули активированную иммунную систему к базовой линии, то у вас растет риск аутоиммунных заболеваний. Эта идея была подтверждена по крайней мере в трех областях. Во-первых, можно искусственно заблокировать у крыс уровень глюкокортикоидов в низком базовом диапазоне, а затем подвергнуть их стрессу. При этом у животных возникнет фаза А (по большей части под воздействием адреналина), но не будет расти уровень глюкокортикоидов, и это не позволит им полностью перейти в фазу В. При этом у крыс возрастет риск аутоиммунных заболеваний. Во-вторых, врачам иногда приходится удалять пациенту один из двух надпочечников (источник глюкокортикоидов), как правило, из-за опухоли.