Лечение людей, страдающих шизофренией
Шизофрения не так уж и редка. Она встречается примерно у 1 % мирового населения, а в США – приблизительно у трех миллионов человек. Болезнь поражает людей вне зависимости от классовой, расовой, гендерной и культурной принадлежности и сильно различается по степени тяжести. Многие страдающие тяжелой шизофренией испытывают трудности с завязыванием и поддержанием личных отношений, работой и даже самостоятельной жизнью. В то же время некоторые люди с более легкой формой расстройства – например, писатель Джек Керуак, нобелевский лауреат по экономике Джон Нэш и музыкант Брайан Уилсон – сумели построить блестящие карьеры. Симптомы такой формы болезни в основном контролируются лекарствами и психотерапией.
Сначала действие препаратов от шизофрении было направлено преимущественно на смягчение позитивных симптомов – иными словами, психотических: галлюцинаций и бреда. Антипсихотические препараты достаточно эффективны: большинство медикаментов, доступных сегодня, в той или иной степени смягчают позитивные симптомы почти у 80 % страдающих шизофренией. Однако антипсихотики не слишком эффективны против негативных и когнитивных симптомов, которые порой оказываются самыми изнурительными и губительными для пациентов.
Важна для страдающих шизофренией и психотерапия. Любопытно, что сегодня ее применяют даже превентивно, с целью предотвратить появление психотических симптомов – как позитивных, так и негативных – у подростков и молодых людей из группы риска. Среди прочего психотерапия помогает пациентам осознать, что они больны – что они не плохие люди, а хорошие, просто страдающие от бреда и галлюцинаций.
Биологическая терапия
Ученые впервые заглянули в биологию шизофрении тем же способом, что и в биологию депрессии, – когда появилось эффективное лекарство. В обоих случаях первый препарат против расстройства появился случайно, при разработке средств от других проблем.
Французский химик Поль Шарпантье в фармацевтической компании Rhône-Poulenc трудился над созданием антигистаминного средства, которое, как он надеялся, будет эффективно снимать симптомы аллергии, не давая многочисленных побочных эффектов уже существующих антигистаминных препаратов. В 1950 году он создал “Торазин” (международное непатентованное наименование – хлорпромазин). Когда начались клинические испытания “Торазина”, всех поразило его действие: он сильно расслаблял и успокаивал пациентов.
Заметив успокоительный эффект “Торазина”, французские психиатры Пьер Деникер и Жан Деле решили давать препарат своим психотическим пациентам. И он оказался “волшебной пулей”[56] – особенно для пациентов с шизофренией. К 1954 году, когда Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных препаратов США (FDA) одобрило препарат, в одних только США им лечилось два миллиона человек. Значительная часть этих людей смогла покинуть государственные психиатрические больницы.
Изначально предполагали, что “Торазин” действует на манер транквилизатора, успокаивая пациентов, но не вызывая чрезмерной седации. Однако уже к 1964 году стало ясно, что “Торазин” и подобные препараты специфически воздействуют на позитивные симптомы шизофрении – смягчают или устраняют бред, галлюцинации и некоторые типы нарушений мышления. Более того, при приеме в периоды ремиссии эти антипсихотические средства, как правило, снижают частоту рецидивов. Тем не менее эти препараты дают существенные побочные эффекты, в числе которых неврологические симптомы, характерные для болезни Паркинсона: тремор рук, сгибание туловища вперед при ходьбе, скованность в теле.
Впоследствии ученые разработали новые лекарства, вызывающие не столь серьезные нежелательные неврологические реакции и не в таком количестве. Среди этих препаратов – клозапин, рисперидон и оланзапин, которые эффективно контролируют позитивные симптомы шизофрении. Считается, что только клозапин лучше более ранних антипсихотиков справляется с негативными и когнитивными симптомами, но и его эффективность не слишком велика. Новые препараты называются “атипичные антипсихотики”, поскольку все они дают меньше побочных эффектов, повторяющих симптомы болезни Паркинсона, чем более ранние, “типичные”, препараты.
Первую подсказку относительно принципа действия типичных антипсихотиков дал анализ их неврологических побочных эффектов. Поскольку эти препараты действуют на движение так же, как болезнь Паркинсона, которую вызывает дефицит нейромодулятора дофамина, ученые решили, что они, вероятно, снижают концентрацию дофамина в мозге и что шизофрения, возможно, отчасти обусловлена чрезмерной активностью дофамина. Иными словами, снижение концентрации дофамина в мозге может объяснять как терапевтическое действие препаратов, так и их неблагоприятные побочные эффекты.
Как такое возможно? Как препарат может оказывать и желательное, и нежелательное воздействия? Все зависит от того, на какую область мозга действует препарат.
Когда нейроны высвобождают дофамин в синапс, дофамин обычно связывается с рецепторами нейронов-мишеней. Если эти рецепторы заблокированы антипсихотиками, действие дофамина ослабляется. Оказывается, многие типичные антипсихотики действуют как блокаторы рецепторов дофамина. Это открытие подкрепило идею, что важным фактором в развитии шизофрении выступает избыточное производство дофамина или избыточное количество дофаминовых рецепторов. Кроме того, оно поддержало родившуюся при изучении болезни Паркинсона идею, что двигательные нарушения вызывает дефицит дофамина. Таким образом, поняв роль дофамина в шизофрении, мы сумели и немного больше узнать о нормальной работе этого нейромедиатора.
Большинство производящих дофамин нейронов сосредоточено в двух скоплениях в среднем мозге: вентральной области покрышки и черной субстанции. Аксоны, которые ответвляются от этих двух нейронных скоплений, формируют нейронные сети, называемые дофаминергическими путями. Два дофаминергических пути – мезолимбический и нигростриарный – особенно сильно повреждаются при шизофрении, а значит, их исследования наиболее важны для поиска методов терапии этого расстройства (рис. 4.2).
Мезолимбический путь связывает вентральную область покрышки с участками префронтальной коры, гиппокампом, миндалевидным телом и прилежащим ядром. Эти структуры играют важную роль в мышлении, памяти, эмоциях и поведении – тех психических функциях, которые нарушает шизофрения. Нигростриарный путь начинается в черной субстанции и идет в дорсальную часть полосатого тела – область мозга, которая отвечает за пространственные и двигательные функции. Именно этот путь деградирует при болезни Паркинсона. Антипсихотики воздействуют на оба пути, что объясняет и их терапевтическое влияние, и их неблагоприятные побочные эффекты.
Чтобы проверить состоятельность гипотезы о том, что типичные антипсихотики блокируют дофаминовые рецепторы, ученым нужно было определить, на какие именно дофаминовые рецепторы воздействуют эти препараты. Известно пять основных типов дофаминовых рецепторов – от D1 до D5. Как выяснилось, типичные антипсихотики обладают высоким сродством к рецепторам D2, в то время как у атипичных сродство к этим рецепторам ниже.
Рис. 4.2. Два дофаминергических пути, на которые воздействуют антипсихотические средства: мезолимбический и нигростриарный. Производящие дофамин нейроны сконцентрированы в вентральной области покрышки, откуда дофамин направляется по мезолимбическому пути, и в черной субстанции, откуда дофамин идет по нигростриарному пути.
Рецепторы D2 в норме особенно многочисленны в полосатом теле, а в миндалине, гиппокампе и участках коры их меньше. Исследования показывают, что массовое блокирование рецепторов D2 на нигростриарном пути приводит к дефициту дофамина в областях полосатого тела, нуждающихся в достаточном количестве дофамина для обеспечения нормальной двигательной активности. Этим объясняются побочные паркинсонические эффекты типичных антипсихотиков. Атипичные антипсихотики тоже связываются с рецепторами D2 в полосатом теле, но из-за сниженного сродства к ним блокируют меньшее их количество и потому не нарушают двигательные функции.
Кроме того, атипичные антипсихотики отличаются от типичных меньшей избирательностью в отношении блокируемых рецепторов: они связываются и с дофаминовыми рецепторами D4, и с рецепторами других нейромодуляторов, в частности серотонина и гистамина. Такое разнообразие действий позволяет предположить, что при шизофрении некорректно работают не только дофаминергические, но и серотонинергические и гистаминергические пути.
Раннее вмешательство
Ключ к успешному лечению любой болезни – раннее вмешательство. Например, ученые сумели выявить факторы риска и разработать способы предотвращения инфарктов. Почему бы не сделать то же самое для шизофрении?
Мы знаем, что риск возникновения шизофрении повышают генетические и средовые факторы, действующие на развивающийся мозг до рождения ребенка и в раннем детстве. Возможно, в будущем мы их определим и научимся вмешиваться раньше, чем расстройство проявит себя спустя годы. Как мы скоро увидим, одна генетическая вариация, которая воздействует на развивающийся мозг, уже выявлена. Кроме того, некоторые виды компьютерной нейровизуализации способны определять области повышенной дофаминовой активности, которая может служить биомаркером расстройства еще до развития психоза.
Как мы видели, первый психотический эпизод шизофрении обычно запускается в юности или ранней зрелости, когда стрессы повседневности оказываются слишком тяжелой ношей. Если начать лечение незамедлительно, молодых людей, как правило, удается стабилизировать. Однако слишком часто они обращаются к специалистам лишь через несколько лет после начала болезни. К тому же, если страдающий шизофренией перестает принимать лекарства, отрегулированная работа дофаминергических путей и других нейронных сетей вновь разлаживается, и тогда симптомы расстройства возвращаются.