Самым перспективным превентивным воздействием пока остается когнитивная психотерапия подростков и молодых людей с ранними признаками шизофрении, то есть в так называемый продромальный период. К сожалению, признаки, предваряющие первый психотический эпизод, довольно расплывчаты. Человек может быть немного подавлен, хуже справляется со стрессом или чуть более расторможен, чем обычно, часто озвучивая свои мысли. Как мы знаем, серьезные психические расстройства часто характеризуются гиперболизацией обычного поведения, поэтому на первых порах распознать малозаметные изменения непросто.
Превентивные терапевтические методики разрабатывают, чтобы помочь молодым людям развить когнитивные способности и исполнительные функции префронтальной коры, регулирующие способность контролировать свое поведение. Благодаря этому они будут лучше справляться с повседневным стрессом и успешнее устраивать свою жизнь, снижая тем самым вероятность развития психотических эпизодов.
Предрасполагающие анатомические аномалии
В период беременности факторы среды, такие как недостаточность питания, инфекции, стрессы или токсины, могут взаимодействовать с генетическими факторами, повышая риск формирования у плода аномально работающих дофаминергических путей. Функционально неполноценные пути становятся фундаментом для развития шизофрении в будущем, когда мозг подростка отреагирует на стрессы повседневной жизни избыточной выработкой дофамина.
Точно такие же неблагоприятные события или ситуации во время беременности могут влиять и на формирование тех сетей в префронтальной коре плода, которые управляют мышлением и исполнительными функциями мозга. Аномалии в этих нейронных сетях перерастают в характерные для шизофрении когнитивные симптомы, в частности нарушения рабочей памяти.
Рабочую память можно рассматривать как способность на короткое время запоминать информацию, которая необходима для управления мышлением и поведением. Прямо сейчас вы используете рабочую память, чтобы держать в уме все, что уже прочитали, и только благодаря этому дальнейшее повествование будет казаться вам логичным. Нарушения рабочей памяти помешали бы этому. Кроме того, из-за них вам было бы сложно планировать свой день и нормально работать.
Рабочая память развивается с детства до поздней юности, постепенно улучшаясь и улучшаясь. В 7 лет дети, у которых через 10–15 лет диагностируют шизофрению, имеют нормальную рабочую память. А к 13 годам она уже сильно отстает в развитии от нормального показателя для этого возраста. Ключевой компонент рабочей памяти – пирамидные нейроны префронтальной коры, название которых объясняется тем, что их тела по форме напоминают треугольники. Во всех остальных отношениях – как структурно, так и функционально – эти клетки не отличаются от других нейронов.
Как мы знаем, нейроны передают информацию по аксонам, которые формируют синапсы с дендритами принимающей клетки. Синапсы пирамидных нейронов в большинстве своем образуются на дендритных шипиках – небольших наростах на дендритах. Количество дендритных шипиков нейрона служит грубым показателем объема и богатства получаемой им информации.
Дендритные шипики на пирамидных нейронах начинают формироваться в третьем триместре беременности. На протяжении первых лет жизни человека количество дендритных шипиков и количество синапсов на них быстро увеличивается. В мозге трехлетнего ребенка насчитывается вдвое больше синапсов, чем в мозге взрослого. Примерно с наступлением пубертата начинается синаптический прунинг, в ходе которого удаляются дендритные шипики, не используемые мозгом, в том числе не задействованные в рабочей памяти. Особенно активно синаптический прунинг идет в пубертате и ранней зрелости.
Судя по всему, при шизофрении синаптический прунинг в подростковом периоде идет некорректно, в результате чего удаляется слишком много дендритных шипиков (рис. 4.3). Следовательно, у пирамидных нейронов остается слишком мало синаптических связей в префронтальной коре, чтобы формировать крепкие нейронные сети, которые необходимы для правильного функционирования рабочей памяти и протекания других сложных когнитивных процессов. Эту гипотезу избыточного прунинга при шизофрении предложил Ирвин Файнберг, сейчас работающий в Калифорнийском университете в Дэвисе40, а изложили Дэвид Льюис и Джилл Гложе из Питтсбургского университета41. Считается, что у страдающих шизофренией подобный дефект пирамидных нейронов есть и в гиппокампе, что тоже неблагоприятно сказывается на памяти.
Поскольку синаптический прунинг необходим для избавления мозга от неиспользуемых дендритов, Льюис решил, что избыточный прунинг может быть следствием недостаточной рабочей загруженности дендритов – иными словами, что-то может препятствовать пирамидным нейронам получать достаточное количество сенсорных сигналов, чтобы дендритные шипики оставались загруженными, функциональными. Вероятно, проблема здесь в таламусе – отделе мозга, который должен передавать сенсорные сигналы на префронтальную кору. Но если таламус не справляется с работой, возможно, он и сам лишился части клеток. Некоторые исследования действительно показывают, что у людей, страдающих шизофренией, размеры таламуса до нормы не дотягивают.
Рис. 4.3. Прунинг дендритных отростков пирамидного нейрона: дендритные шипики в нормальном мозге и в мозге шизофреника.
Таким образом, шизофрения существенно отличается от депрессии и биполярного расстройства. Как мы узнали из главы 3, расстройства настроения обусловлены функциональным дефектом – когда некорректно работают нейронные сети, сформированные должным образом. Такие дефекты часто обратимы. Развитие шизофрении, как и расстройств аутистического спектра, предполагает участие анатомического дефекта – когда определенные нейронные сети некорректно формируются. Чтобы исправить анатомические дефекты при шизофрении, ученые должны придумать какой-то способ вмешиваться в синаптический прунинг в ходе развития либо разработать средства, которые будут стимулировать рост новых шипиков впоследствии.
Для шизофрении характерны и другие анатомические аномалии. В их числе истончение слоев серого вещества в височной и теменной долях коры и в гиппокампе, а также расширение боковых желудочков мозга – заполненных спинномозговой жидкостью полостей. Увеличение боковых желудочков, вероятно, вторично и связано с потерей серого вещества в коре. Как и избыточный синаптический прунинг, эти мозговые аномалии проявляются на ранних этапах жизни, что позволяет предположить их участие в развитии шизофрении. Обнаружение анатомических аномалий, которые можно соотнести с проявлением когнитивных симптомов, укрепило давнее представление о том, что когнитивная симптоматика шизофрении обусловлена ненормальным функционированием серого вещества коры головного мозга.
Генетика шизофрении
Если бы у вас был однояйцевый близнец, страдающий шизофренией, ваши шансы заболеть составляли бы 50 % вне зависимости от того, как вас растили – вместе или по отдельности. Такой риск развития шизофрении значительно превышает общепопуляционный – 1 %. Данные по близнецам говорят нам две вещи: во-первых, у шизофрении в любой среде силен генетический компонент, а во-вторых, генами дело не ограничивается, поскольку риск далек от 100 %. Таким образом, к расстройству приводит взаимодействие генов и условий среды (рис. 4.4).
В последние годы множество ученых и десятки тысяч больных шизофренией со своими семьями совместно работали над изучением выявленного генетического риска. Они хотели узнать, какие гены вносят вклад в возникновение характерных для шизофрении мозговых аномалий и за какие функции они отвечают42. Удалось обнаружить, что, хоть симптомы расстройства и не проявляются до юности, многие гены, участвующие в развитии шизофрении, воздействуют на формирующийся мозг еще до рождения. Это открытие согласуется с тем фактом, что такие люди уязвимы для средовых факторов риска уже на ранних этапах жизни, задолго до появления первых признаков болезни.
Рис. 4.4. Генетический риск развития шизофрении. Как видно на диаграмме, в общей популяции риск развития шизофрении составляет 1 % (заболевает 1 человек из 100), в то время как у родственников человека с шизофренией этот риск повышается, достигая почти 50 % у однояйцевых (идентичных) близнецов.
Недавно ученые пришли к выводу, что генетические вариации, способствующие развитию таких сложных патологий, как аутизм, шизофрения и биполярное расстройство, могут быть как распространенными, так и редкими. Распространенной считается вариация, которая появилась в человеческом геноме много поколений назад и теперь встречается более чем у 1 % мирового населения. Такие вариации называются полиморфизмами. Редкие вариации, или мутации, несет менее 1 % процента мирового населения. Вариации любого типа могут менять вероятность возникновения болезни или нарушения развития. И предрасположить человека к шизофрении могут вариации любого типа.
Механизм развития болезни в случае редких генетических вариаций предполагает, что редкие мутации существенно повышают риск развития у человека относительно распространенного расстройства. В главе 2 мы выдели, что редкая мутация хромосомы 7 из разряда вариаций числа копий значительно повышает риск развития расстройств аутистического спектра. При шизофрении наблюдается такая же картина: та же самая вариация числа копий в 7-й хромосоме повышает и риск развития шизофрении. Более того, как и в случае с расстройствами аутистического спектра, редкие мутации de novo – те, что спонтанно возникают в ДНК сперматозоидов отца, – повышают риск развития шизофрении и биполярного расстройства. Поскольку сперматозоиды немолодых мужчин продолжают делиться и накапливают больше мутаций, у пожилых отцов риск произвести на свет будущего шизофреника выше, чем у молодых отцов.