Одного только варианта гена, который запускает агрессивный прунинг, для развития шизофрении недостаточно: в этом участвует множество факторов. Однако у небольшой группы людей именно один особый ген, C4-A, отвечает за анатомические изменения, ведущие к шизофрении. Таким образом, Маккэрролл, Стивенс, Секар и их коллеги позволили нам впервые вторгнуться в этиологию шизофрении, что впоследствии, возможно, воплотится в новые методики лечения. Более того, такие важные исследования вдохновляют других ученых, которые пытаются с помощью генетики расширить наши представления о психических расстройствах46.
Моделирование когнитивных симптомов шизофрении
Ранее мы узнали, что избыточное производство дофамина может способствовать развитию шизофрении и что антипсихотики блокируют дофаминовые рецепторы мезолимбического пути. А еще мы узнали, что нейровизуализация выявила большое количество дофамина и рецепторов D2 в полосатом теле людей, страдающих шизофренией. Более того, по крайней мере у некоторых превышение нормального количества рецепторов D2 обусловлено генетически. В свете этих фактов мы с Элеанор Симпсон и Кристофом Келлендонком решили определить, вызывает ли избыток рецепторов D2 в полосатом теле когнитивные симптомы шизофрении47.
Для этого мы создали мышиную модель с человеческим геном, обеспечивающим сверхпродукцию рецепторов D2 в полосатом теле. Оказалось, что этот перенесенный ген, или трансген, нарушает у мыши те же самые когнитивные процессы, которые повреждаются при шизофрении у людей. Кроме того, мыши утрачивали мотивацию, а этот дефицит относится к типичным негативным симптомам шизофрении. Однако любопытнее всего было то, что, хотя мотивационные нарушения пропадали после выключения трансгена, когнитивные нарушения сохранялись еще долго. Фактически действия трансгена в период пренатального развития было достаточно, чтобы вызвать когнитивный дефицит во взрослом возрасте.
Эти открытия порождают три новые, очень важные гипотезы.
Во-первых, чрезмерное действие дофамина в мезолимбическом пути, обусловленное избытком рецепторов D2, может быть основной причиной когнитивных симптомов шизофрении, поскольку этот путь соединяется с префронтальной корой, “проявляющей” эти симптомы.
Во-вторых, антипсихотики, блокирующие рецепторы D2, смягчают позитивные симптомы шизофрении, но лишь незначительно облегчают когнитивные, если влияют на них вообще. Почему? Потому что эти препараты назначают слишком поздно – на той стадии развития, когда необратимые изменения уже давно произошли.
В-третьих, поскольку у людей с шизофренией наблюдается высокая корреляция когнитивных и негативных симптомов, эти симптомы могут возникать под действием одних и тех же факторов.
Все эти замечательные манипуляции – создание делеций, вживление трансгенов и увеличение количества рецепторов D2 у мышей – лишь одни из множества инструментов, которые ученые сегодня используют в поисках причин шизофрении, депрессии и биполярного расстройства. В более широком смысле эти манипуляции уже помогают нам понять связь нейробиологии с когнитивной психологией, а мозга – с психикой.
Заглядывая в будущее
Прежде чем перейти к описанию других болезней мозга, стоит вспомнить важные научные прорывы, которые позволили нам лучше понять работу здорового мозга, исходя из исследований шизофрении, расстройств аутистического спектра и настроения.
Сложно переоценить важность нейровизуализации. По мере развития ее технологий углублялись и наши представления о том, как и где психиатрические расстройства и расстройства аутистического спектра воздействуют на человеческий мозг. Поскольку в рамках нейровизуализационных исследований, как правило, сравнивают мозг людей с интересующим психическим расстройством и без него, эти исследования заодно помогли заглянуть и в жизнь здорового мозга. Сегодня нейровизуализация развита настолько, чтобы показывать, какие области мозга – а порой и какие нейронные сети в этих областях – играют принципиальную роль в нормальной работе мозга.
Нейровизуализация также подтвердила, что психотерапия представляет собой биологическую методику лечения – что она, как и лекарственные препараты, вызывает физические изменения в мозге. В некоторых случаях депрессии нейровизуализация даже помогала прогнозировать, каких пациентов лучше лечить медикаментами, каких – психотерапией, а каких – сочетанием этих методик.
А еще мы увидели, что некоторые важные открытия, касающиеся природы депрессии и шизофрении, были совершены случайно – когда препараты, разработанные для лечения других болезней, подействовали благоприятно на пациентов с этими психическими расстройствами. Дальнейшие исследования механизмов работы препаратов в мозге обнажили биохимический фундамент депрессии и шизофрении и способствовали разработке более действенных терапевтических методик.
Подвижки в генетике показали нам, как генетические вариации – и распространенные, и редкие – создают риск развития сложных болезней мозга. Особенно интересно открытие общих генов, вовлеченных в развитие шизофрении и биполярного расстройства или шизофрении и расстройств аутистического спектра. Изучение молекулярной природы депрессии и шизофрении попутно углубило наше понимание нормального настроения и упорядоченного мышления.
Наконец, мы опять многим обязаны животным моделям болезней. Генетические исследования показали, что некоторые гены, обусловливающие социальное поведение модельных животных, определяют и наше социальное поведение, а мутации этих генов могут приводить к развитию расстройств аутистического спектра. В частности, недавние исследования шизофрении во многом полагались на мышиные модели, способные дать ключевые подсказки относительно причин этого расстройства мышления и волеизъявления.
Если рассуждать масштабнее, исследования аутизма, депрессии, биполярного расстройства, шизофрении – и нарушаемых ими функций мозга – помогли нам гораздо глубже понять природу человеческой психики и чувства самости. Эти открытия ложатся в основу новых представлений о человеческой природе, а следовательно, способствуют появлению нового гуманизма.
Глава 5Память, хранилище самости деменция
О бучение и память – одни из самых удивительных возможностей человеческого мозга. Обучение представляет собой процесс, в ходе которого мы приобретаем новые знания о мире, а память – процесс, помогающий нам сохранять эти знания. Бо́льшая часть наших знаний о мире и бо́льшая часть навыков не передается нам по наследству: нам нужно приобретать их и накапливать в процессе жизни. Мы становимся такими, какие мы есть, в основном благодаря тому, чему мы учимся и что помним. Память – неотъемлемая часть каждой функции мозга, от восприятия до действия. Наш мозг создает, хранит и пересматривает воспоминания, постоянно используя их, чтобы понимать происходящее вокруг. Мы пользуемся памятью при мышлении, обучении, принятии решений и взаимодействии с другими людьми. Когда с памятью возникают проблемы, страдают и все эти важнейшие психические функции. Таким образом, память служит клеем, который скрепляет нашу психическую жизнь. Без ее объединяющей силы наше сознание было бы разбито на множество фрагментов – как сутки разбиваются на множество секунд.
Неудивительно, что мы так печемся о долгой стабильной работе памяти.
Мы видели, что депрессия и шизофрения сопровождаются нарушениями памяти, но что насчет потери памяти как таковой? Неизбежно ли ухудшение памяти при старении? Отличается ли нормальное возрастное ухудшение памяти от болезни Альцгеймера и других расстройств, поражающих память?
Эта глава рассказывает, что мы знаем о памяти, а в том числе – как мы учимся и как наш мозг хранит полученную в ходе обучения информацию. Она также рассматривает стареющий мозг и три неврологических расстройства, затрагивающих память: возрастное ухудшение памяти, болезнь Альцгеймера и лобно-височную деменцию. Считается, что болезнь Альцгеймера и лобно-височная деменция, а также болезнь Паркинсона и болезнь Хантингтона, о которых мы поговорим в главе 7, отчасти обусловлены неправильным фолдингом белков. Но прежде чем мы перейдем к разговору о стареющем мозге и фолдинге белка, давайте изучим разные типы памяти и поймем, как создаются воспоминания и где они хранятся в мозге.
В поисках памяти
Память – это сложная психическая функция. Сложная настолько, что сначала ученые задавались вопросом, могут ли вообще воспоминания храниться в конкретной области мозга. Многие полагали, что это невозможно. Однако из главы 1 мы знаем, что в 1930-х прославленный канадский нейрохирург Уайлдер Пенфилд совершил поразительное открытие. Когда он стимулировал височную долю эпилептиков перед операцией (рис. 5.1), некоторые из них вспоминали, какие колыбельные им в детстве пела мама или как пес когда-то гонял кота.
Ранее Пенфилд составил карты сенсорных и двигательных функций мозга, но память была гораздо сложнее. Он привлек к сотрудничеству Бренду Милнер, невероятно талантливого молодого когнитивного психолога из Монреальского неврологического института, и вместе они погрузились в изучение височной доли, особенно ее медиальной (внутренней) поверхности и ее роли в памяти.
Рис. 5.1. Пробуждающие слуховую память точки стимуляции (обозначены ромбиками) височной доли в левом и правом полушариях мозга.
Однажды Пенфилду позвонил нейрохирург Уильям Сковилл из Нью-Хейвена, штат Коннектикут. Незадолго до этого Сковилл прооперировал мужчину, страдавшего от сильных эпилептических приступов. Этим мужчиной был Г. M.[61] (рис. 5.2), впоследствии ставший одним из самых значимых пациентов в истории нейронауки.
В возрасте девяти лет будущего пациента Г. M. сбил велосипедист. В результате травмы головы у него развилась эпилепсия: к 16 годам он уже страдал от больших судорожных приступов. Его лечили максимальными дозами противосудорожных препаратов, доступных в то время, но лекарства ему не помогали. Хотя Г. M. был довольно способным, из-за частых приступов он с большим трудом окончил школу и удерживался на работе. В конце концов он обратился за помощью к Сковиллу. Тот установил, что Г. M. страдает от рубцевания гиппокампов, залегающих в глубине височных долей. В связи с этим Сковилл удалил часть медиальной области височной доли, включая гиппокамп, в обоих полушариях мозга пациента Г. M. (рис. 5.3).