Чтобы выяснить, существуют ли биологические различия между болезнью Альцгеймера и возрастным ухудшением памяти, две группы ученых из Колумбийского университета, одну из которых возглавлял Скотт Смолл, а вторую – я, сравнили три переменных: во-первых, возраст начала и характер прогрессирования каждого расстройства, во-вторых, вовлеченные в него области мозга, а в-третьих, молекулярные дефекты в каждой из этих областей.
Чтобы сопоставить возраст манифестации и прогрессирование расстройств, мы с коллегами прибегли к помощи мышей52. Мыши не страдают болезнью Альцгеймера, но мы обнаружили-таки у них возрастное ухудшение памяти, локализованное в гиппокампе. Это ухудшение у мышей начинается в среднем возрасте – в общем-то, как и у людей. Таким образом, как минимум у мышей возрастное ухудшение памяти существует как расстройство самостоятельное, не связанное с болезнью Альцгеймера.
Чтобы выяснить, какие области мозга поражаются при каждом из двух расстройств, группа Смолла с помощью нейровизуализации изучала мозг добровольцев в возрасте от 38 до 90 лет. Ученые подтвердили прежние наблюдения – что болезнь Альцгеймера начинается в энторинальной коре[63], – а также выяснили, что в возрастное ухудшение памяти вовлечена зубчатая извилина гиппокампа52.
Затем наши со Смоллом группы объединили усилия, чтобы установить, есть ли в зубчатой извилине какие-либо молекулярные дефекты, которых нет в энторинальной коре52. Для этого мы провели аутопсию мозга людей, умерших в возрасте от 40 до 90 лет и не страдавших болезнью Альцгеймера. Используя технологию Affymetrix GeneChip[64], которая позволила нам отследить изменения в экспрессии 23 тысяч генов, мы обнаружили 19 транскриптов генов, различающихся в зависимости от возраста добровольца. (Транскрипт представляет собой одноцепочечную молекулу РНК, образующуюся на первом этапе экспрессии гена.) Первое и самое серьезное изменение мы заметили в гене белка RbAp48[65]. Этот ген постепенно терял активность в зубчатой извилине престарелых добровольцев: его транскрипция с годами шла менее интенсивно, а значит, синтезировалось меньше белка RbAp48. Более того, это изменение затрагивало исключительно зубчатую извилину – не другие части гиппокампа и не энторинальную кору.
Белок RbAp48 оказался весьма любопытным. Он входит в состав CREB-комплекса – группы белков, которая запускает экспрессию генов, необходимых для перевода кратковременной памяти в долговременную.
Наконец, мы со Смоллом вернулись к мышам, чтобы проверить, снижается ли интенсивность синтеза белка RbAp48 в зубчатой извилине мышей по мере их старения. Оказалось, что да – и опять же исключительно в зубчатой извилине. Кроме того, мы выяснили, что выключение гена белка RbAp48 приводит к тому, что молодые мыши справляются с пространственными задачами не лучше старых. Стимуляция же экспрессии этого гена у старых мышей, напротив, избавляет их от возрастных проблем с памятью, и они выполняют задачи не хуже молодых сородичей.
А далее нас ждал сюрприз. Генетик Жерар Карсенти из Колумбийского университета ухватился за открытие, описавшее кость как эндокринный орган, производящий гормон остеокальцин. Карсенти обнаружил, что остеокальцин воздействует на множество органов и даже попадает в мозг, где способствует формированию пространственной памяти и обучению, влияя на производство серотонина, дофамина, ГАМК и других нейромедиаторов53.
Мы с Карсенти объединили усилия, чтобы узнать, связан ли как-то остеокальцин с возрастным ухудшением памяти54. Мой коллега Стилианос Космидис ввел остеокальцин в зубчатую извилину мышей и обнаружил, что это вылилось в повышение концентрации протеинкиназы А (ПКА), CREB и RbAp48 – белков, необходимых для формирования памяти. У мышей, которым не делали инъекций, концентрация белков CREB и RbAp48 была ниже. Любопытно, что введение остеокальцина старым мышам улучшало выполнение ими задач на память – например, распознавание новых объектов, – тех задач, которые с возрастом даются труднее. Остеокальцин фактически возвращал память старых мышей в состояние, свойственное молодым. Более того, он повышал и способность молодых мышей к обучению54.
То, что с возрастом остеокальцина становится меньше и что он способен обращать возрастное ухудшение памяти у мышей, может дать еще одно объяснение благотворного влияния физической активности на стареющий человеческий мозг. Мы знаем, что по мере старения наша костная масса снижается, а вместе с ней снижается и выработка остеокальцина, что усугубляет возрастное ухудшение памяти у мышей, а возможно, и у человека. Мы также знаем, что интенсивные упражнения помогают наращивать костную массу. Следовательно, вполне вероятно, что выделяемый костями остеокальцин нейтрализует возрастной дефицит памяти не только у мышей, но и у людей.
Как показывают все эти исследования, возрастное ухудшение памяти – самостоятельное расстройство, не связанное с болезнью Альцгеймера: оно затрагивает другие процессы в другом участке мозга. И еще: римский идеал – здоровый дух в здоровом теле – теперь получил научное обоснование.
Это хорошие новости для людей с нормально стареющим мозгом. Здоровое питание, физические нагрузки и общение с другими людьми помогают им поддерживать важнейшие психические функции в старости. Мы уже научились увеличивать продолжительность жизни тела – и теперь нам нужно придумать, как увеличивать продолжительность жизни психики. К счастью, как мы видели, несколько направлений исследований дают нам надежду на то, что болезни, поражающие память, однажды станут предотвращаемыми.
И еще важно отметить, что многие когнитивные аспекты, не задействующие память, отлично “вызревают”. С возрастом человек становится мудрее, у него расширяется кругозор. И это факт. Тревожность же, как правило, притупляется. Перед нами стоит задача максимизировать преимущества старения, минимизируя его недостатки.
Болезнь Альцгеймера
Судя по всему, старение воздействует на избранные области мозга. И, как мы видели, в число наиболее уязвимых зон входит гиппокамп. Иногда он повреждается из-за недостаточности кровотока или гибели клеток, но часто его поражает болезнь Альцгеймера.
Болезнь Альцгеймера характеризуется дефицитом кратковременной памяти и развивается в результате потери синапсов – точек взаимодействия нейронов. На ранних стадиях болезни мозг восстанавливает синапсы, но на поздних стадиях гибнут нейроны. Наш мозг не способен к регенерации нейронов[66], поэтому гибель клеток приводит к необратимым нарушениям. Скорее всего, лечение болезни Альцгеймера было бы наиболее эффективным на ранних стадиях, до начала массовой гибели клеток, поэтому неврологи работают над совершенствованием функциональной нейровизуализации и других методов скорейшего выявления болезни.
Ученые начали восстанавливать цепочку событий, ведущих к возникновению симптомов болезни Альцгеймера. Они уже немало узнали о молекулярной биологии болезни. Каждая деталь, которая добавляется в этот массив знаний, дает нам новую потенциальную мишень для лекарственного воздействия, новый потенциальный способ замедлить течение этой мучительной болезни.
О болезни Альцгеймера мир узнал в 1906 году, когда коллега Эмиля Крепелина, немецкий психиатр Алоис Альцгеймер описал случай 51-летней Августы Д., которая вдруг начала иррационально ревновать своего мужа. Вскоре у нее появились нарушения памяти, сопровождаемые прогрессирующей потерей когнитивных способностей. Со временем ее память ухудшилась до такой степени, что она перестала ориентироваться в пространстве – даже у себя дома. Она прятала вещи. Ей стало казаться, что люди намереваются ее убить. Августу положили в психиатрическую больницу, где она скончалась менее чем через пять лет после появления первых симптомов.
Альцгеймер провел вскрытие тела Августы Д. и обнаружил в коре ее головного мозга три специфических изменения, впоследствии признанных характерными для этой болезни. Во-первых, мозг выглядел сморщенным и атрофированным. Во-вторых, на поверхности нервных клеток находились скопления плотного вещества, которые теперь называются амилоидными бляшками. В-третьих, внутри нейронов были скопления спутанных белковых волокон, называемые сегодня нейрофибриллярными клубками. Поняв важность этого открытия, Крепелин назвал болезнь в честь Алоиса Альцгеймера.
Сегодня нейровизуализация помогает нам увидеть кое-что из того, что патологоанатом видит под микроскопом при аутопсии. На рисунке 5.6 показаны амилоидные бляшки и нейрофибриллярные клубки – отличительные признаки болезни Альцгеймера. Сначала ученые полагали, что эти аномальные белковые скопления представляют собой побочный продукт болезни, но теперь мы знаем, что они участвуют в ее развитии. Любопытно, что они формируются за 10–15 лет до первых изменений в памяти и мышлении человека. Если бы их можно было выявлять сразу после образования, появилась бы возможность предотвращать повреждения мозга и пресекать болезнь в зародыше.
Рис. 5.6. Увеличенный снимок амилоидной бляшки и нейрофибриллярного клубка в мозге человека
Первые бляшки формируются в определенных, ограниченных областях мозга. Одна из них – префронтальная кора. Как мы узнали, эта область мозга связана со вниманием, самоконтролем и решением проблем. Первые клубки появляются в гиппокампе. Амилоидные бляшки и нейрофибриллярные клубки в этих областях объясняют когнитивный дефицит и ухудшение памяти у людей, страдающих болезнью Альцгеймера. На первых порах мозг настолько хорошо компенсирует недочеты в работе, что даже члены семьи не замечают разницы между здоровыми людьми и людьми с начальными повреждениями мозга. Со временем, однако, по мере поражения все новых связей и гибели нейронов, такие области, как гиппокамп, теряют целостность, а мозг в результате начинает терять важнейшие функции, включая хранение информации. Вот тогда симптомы, связанные с утратой памяти, становятся заметными.