Роль белков в болезни Альцгеймера
Что же приводит к формированию бляшек и клубков? Ученые установили, что в образовании амилоидных бляшек повинен бета-амилоидный пептид. Этот пептид входит в состав более крупного белка, называемого предшественником бета-амилоида (APP), который, как считается, заякорен в клеточной мембране дендритов – коротких ветвистых отростков нейронов (рис. 5.7). Два разных фермента разрезают белок-предшественник в двух разных местах, высвобождая тем самым амилоидный пептид. Покинув клеточную мембрану, пептид обосновывается в пространстве возле нейрона.
Как выяснилось, синтез и высвобождение бета-амилоидного пептида – совершенно нормальные события для мозга каждого человека. Однако у людей, страдающих болезнью Альцгеймера, может ускоряться производство белка или замедляться очистка от него околоклеточного пространства. И то, и другое может приводить к аномальному накоплению этих пептидов, которые вдобавок довольно “липкие”. Они слипаются друг с другом, в конце концов формируя характерные для болезни Альцгеймера амилоидные бляшки.
Другой белок, вовлеченный в развитие болезни Альцгеймера, называется тау и содержится внутри нейрона. Для нормальной работы этот белок должен приобретать трехмерную форму. Он принимает такую форму в результате фолдинга – процесса, при котором аминокислотная последовательность, составляющая белок, сворачивается в специфическую конфигурацию. Это можно представить как невероятно сложное оригами. Если какой-то молекулярный дефект приводит к неправильному сворачиванию тау-белка, формируются токсичные сгустки (рис. 5.8), собирающиеся в нейрофибриллярные клубки.
Рис. 5.7. Схема образования амилоидной бляшки. Предшественник бета-амилоида (APP), находящийся в клеточной мембране, содержит бета-амилоидный (Aβ) пептид (вверху). Два фермента разрезают предшественник бета-амилоида: сначала происходит бета-разрез, затем гамма-разрез (посередине). Эти разрезы высвобождают бета-амилоид в пространство возле клетки, где он может образовывать амилоидные бляшки (внизу).
Рис. 5.8. Схема образования нейрофибриллярного клубка. Молекулярный дефект приводит к неправильному фолдингу тау-белка. Когда такое происходит, белок скапливается внутри клетки, формируя нейрофибриллярные клубки.
В сочетании два типа агрегатов – бляшки снаружи нервной клетки и клубки внутри – приводят к гибели нейронов и прогрессированию болезни Альцгеймера.
Генетические исследования болезни Альцгеймера
Хотя болезнь Альцгеймера обычно поражает людей старше 70 или 80, у которых не было родственников с тем же диагнозом, редкие формы болезни с ранним началом передаются по наследству. Джону Харди из Лондонского университетского колледжа представилась необычная возможность изучить генетическую основу болезни Альцгеймера, когда с ним связалась Кэрол Дженнингс.
В начале 1980-х у 58-летнего отца Кэрол обнаружили болезнь Альцгеймера. Вскоре болезнь развилась у его сестры и брата, которым тоже еще не было 60. Оказалось, что той же болезнью страдали прадед Кэрол, дед и двоюродный дед. В основной ветви семьи болезнь Альцгеймера развилась у 5 из 10 детей, причем в одно и то же время. Средний возраст начала болезни составлял около 55 лет (вообще, самое раннее начало наследственной формы болезни Альцгеймера зафиксировали у человека, которому не было и 30).
Харди с коллегами решил выяснить, какие генетические особенности унаследовали все заболевшие сиблинги в семье Дженнингс, но не унаследовал ни один из незаболевших. Они установили, что пять сиблингов и один кузен, у которых развилась болезнь Альцгеймера, обладали идентичным фрагментом хромосомы 21, самой маленькой в геноме человека. Однако у двух здоровых сиблингов тоже нашли небольшой идентичный участок в том же фрагменте. На основании этого Харди сделал вывод, что ген, ответственный за болезнь Альцгеймера, находится не в том участке 21-й хромосомы, который был одинаковым и у больных, и у здоровых сиблингов. Затем он внимательно изучил ту часть фрагмента 21-й хромосомы, по которой больные сиблинги отличались от здоровых, и нашел дефектный ген, ответственный за агрегацию бета-амилоида55.
Так был выявлен первый ген, участвующий в развитии болезни Альцгеймера, и положено начало ее исследованию. Патологи уже поняли, что бета-амилоидный пептид формирует бляшки, но Харди показал, что в семье Дженнингс болезнь развивается из-за мутации гена предшественника бета-амилоида, заставляющей пептидные молекулы слипаться.
Впоследствии Харди и другие ученые обнаружили множество других мутаций. Научный коллектив из Торонто нашел семьи с наследственной болезнью Альцгеймера, в которых встречались мутации генов[67], кодирующих белок пресенилин56. Мутации не позволяют пресенилину нормально участвовать в вырезании бета-амилоида для его выхода в межнейронное пространство. Эти результаты прекрасно согласуются с находкой Харди. Оба исследования показывают, что все семьи, в которых отмечается раннее начало болезни Альцгеймера, несут мутации, способствующие формированию опасных бета-амилоидных бляшек в мозге. Иными словами, все мутации сходятся на одном пути, который ведет к развитию наследственной формы болезни Альцгеймера с ранним началом (рис. 5.9).
Эти генетические исследования семей с наследственной болезнью Альцгеймера побудили ученых выяснить, а нет ли мутаций, снижающих количество бета-амилоида? И если такие мутации есть, то защищают ли они от болезни Альцгеймера?
Рис. 5.9. Несколько разных путей, ведущих к развитию болезни Альцгеймера с ранним началом, вливаются в магистраль производства одного продукта – бета-амилоидных скоплений. Для людей с болезнью Альцгеймера характерно избыточное производство белка кластерина. Он взаимодействует с бета-амилоидом, усугубляя потерю нервной ткани в энторинальной коре. APP – предшественник бета-амилоида. АпоЕ4 – неблагоприятная изоформа аполипопротеина Е.
Торлакур Йонссон и его коллеги из исландской биотехнологической компании deCODE genetics обнаружили именно такую мутацию57. Она приводит к замене одной аминокислоты в предшественнике бета-амилоида на другую, и в результате производится меньше бета-амилоидных пептидов. Эта мутация особенно интересна тем, что замена в том же самом месте на другую аминокислоту, наоборот, вызывает болезнь Альцгеймера. Что еще любопытнее, носители защитной мутации, которым больше 80 лет, демонстрируют лучшие когнитивные возможности, чем их ровесники без мутации.
Факторы риска болезни Альцгеймера
Многие ученые пытались выявить факторы риска более типичной формы болезни Альцгеймера – с поздним началом. Сейчас самым значимым фактором риска считается один из вариантов гена аполипопротеина Е (АпоЕ). Этот ген кодирует белок, который взаимодействует с жирами (липидами), формируя молекулы особого класса, называемые липопротеинами. Липопротеины захватывают холестерин и жиры и переносят их по кровотоку. Нормальный уровень холестерина в крови важен для поддержания здоровья, но в большом количестве холестерин может закупоривать артерии и тем самым провоцировать инсульты и инфаркты. У гена APOE есть аллель, или вариант, APOE4, который редко встречается в человеческой популяции, но подвергает своих носителей риску развития болезни Альцгеймера с поздним началом. Этот аллель есть примерно у половины людей с поздней формой болезни.
Раз мы не можем изменить свои гены, есть ли другой способ снизить риск развития болезни Альцгеймера? Недавно один появился, и связан он с тем, как наш организм по мере старения обращается с глюкозой.
Глюкоза – основной источник энергии для человека, а поступает она в организм с пищей. Поджелудочная железа вырабатывает инсулин, помогающий мышцам поглощать глюкозу. По мере старения все мы становимся до некоторой степени инсулинорезистентными: восприимчивость наших мышц к воздействию инсулина снижается. В результате поджелудочная железа старается вырабатывать его чуть больше, и регуляция уровня глюкозы становится менее стабильной. Если регуляция совсем дестабилизируется, у нас развивается сахарный диабет II типа.
Множество исследований указало на сахарный диабет II типа как на фактор риска развития болезни Альцгеймера. Более того, изменения в регуляции уровня глюкозы, сопровождающие диабет II типа, влияют на области гиппокампа, связанные с возрастным ухудшением памяти. Важно, что мы можем корректировать эти возрастные изменения с помощью диеты и физических упражнений, способных повышать чувствительность мышц к инсулину и тем самым содействовать утилизации глюкозы.
Факторы внешней среды и сопутствующие патологии (коморбидность) также могут участвовать в развитии болезни Альцгеймера, но пока все исследования указывают на амилоидную агрегацию как основную причину деменции. Это очень важная гипотеза, которая оказалась весьма полезной для определения направления исследований. В последнее время внимание ученых направлено на предотвращение формирования амилоидных бляшек и устранение существующих бляшек с помощью специфически распознающих их антител. Как мы видели, расстройства вроде шизофрении и депрессии обусловлены не единственным геном, а скорее сотнями, поэтому установить механизм их развития гораздо сложнее. Хотя порой и кажется, что мы продвигаемся медленно, на самом деле исследование болезни Альцгеймера идет семимильными шагами.
Лобно-височная деменция
Болезнь Альцгеймера не единственная распространенная деменция. Часто встречается и лобно-височная деменция, которую за 10 лет до болезни Альцгеймера распознал Арнольд Пик, профессор психиатрии Карлова университета в Праге. Раньше болезнь считалась редкой, но теперь мы знаем, что на долю лобно-височной деменции и болезни Альцгеймера приходится бо́льшая часть случаев деменции у людей старше 64. Более того, лобно-височная деменция – самая распространенная деменция у людей младше 65. В США от нее страдают предположительно от 45 до 65 тысяч человек. Как правило, она начинается в более раннем возрасте и прогрессирует быстрее, чем болезнь Альцгеймера.