ьцгеймера и лобно-височная деменция обусловлены неправильным фолдингом белка. Теперь мы знаем, что с ним же сопряжены болезни Хантингтона и Паркинсона, а также другие расстройства.
Эту главу мы начнем знакомством с работой двигательной системы. Затем посмотрим, что нам известно о болезнях Паркинсона и Хантингтона. И наконец, разберем общие черты болезней, связанных с нарушением фолдинга белков, коснемся самовоспроизводства причудливых белков, называемых прионами, и обсудим генетические исследования дефектного фолдинга.
Выдающиеся умения двигательной системы
Двигательная нервная система контролирует более 650 мышц, обеспечивающих огромный репертуар возможных действий – от рефлекторного почесывания до балетных пируэтов, от чихания до хождения по канату. Некоторые из этих действий врожденные: способность к ним заложена в головном и спинном мозге. Так, например, мы запрограммированы природой на прямохождение. Однако многим действиям нам приходится учиться, посвящая их отработке тысячи часов.
Координация работы всех этих мышц – великое испытание, и все же двигательная система выполняет бо́льшую часть движений без каких-либо сознательных инструкций. Мы не думаем, как нам бежать, прыгать или тянуться к объекту, мы просто делаем это. Как же мозг инициирует и координирует сложные последовательности действий?
Около 100 лет назад английский физиолог Чарльз Шеррингтон понял, что органы чувств предлагают нам много способов доставки информации в мозг, но на выходе мы получаем лишь движение. Мозг постоянно принимает лавину сенсорной информации и преобразует ее в скоординированное движение. Шеррингтон рассудил, что если мы сумеем понять движение, то сделаем огромный шаг к пониманию работы мозга. Он обнаружил, что каждый мотонейрон спинного мозга посылает сигналы одной или нескольким из 650 мышц нашего тела. Более того, он понял, что помимо запуска и выполнения движений головной мозг требует обратной связи – отчета о работе тела: произвела ли мышца задуманное движение? насколько быстро? насколько точно?
В нервной системе есть особый класс нейронов, докладывающих мозгу о движениях каждой мышцы. Они называются чувствительными нейронами обратной связи и отличаются от обычных чувствительных нейронов, которые передают информацию о внешнем мире от органов чувств в мозг. Нейроны обратной связи входят в двигательную систему, и мозг использует передаваемую ими информацию, чтобы создать внутреннее ощущение собственного тела и относительного положения конечностей в пространстве, называемое проприоцепцией. Не будь у нас проприоцепции, мы не могли бы с закрытыми глазами указывать на нужную часть собственного тела или ходить, не глядя себе на ноги.
Чтобы изучить координированную работу двигательной системы, Шеррингтон обратился к самой простой моторной цепочке – рефлексу. Рефлекторные движения контролируются путем, который напрямую, без участия головного мозга, связывает сенсорные нейроны в мышце с мотонейронами в спинном мозге. Именно поэтому человеку почти не под силу контролировать рефлексы, даже если он пытается.
Экспериментируя с рефлексами кошек, Шеррингтон обнаружил, что мотонейроны получают два типа кардинально различающихся сигналов – возбуждающий и тормозящий – и избирательно реагируют на них. Возбуждающие сигналы активируют мотонейроны, которые, например, выпрямляют конечность, а тормозящие сигналы приказывают расслабиться мотонейронам, которые, наоборот, сгибают конечность. Таким образом, даже простой коленный рефлекс требует двух одновременных и противоположных команд: нужно возбудить мышцы, которые разгибают ногу в колене, и расслабить мышцы, которые ее сгибают.
Столь неожиданное открытие сподвигло Шеррингтона сформулировать принцип, применимый не только к рефлексам, но и к организационной логике мозга в целом. В самом широком смысле задача каждой цепи нервной системы состоит в том, чтобы суммировать всю поступающую возбуждающую и тормозящую информацию и решать, передавать ли эту информацию дальше. Шеррингтон назвал этот принцип интегративной деятельностью нервной системы89.
Шеррингтон впервые показал, что мы можем понять работу сложных нейронных сетей, изучая простые цепи, и сегодня этот принцип широко применяется в нейронауке. В этом отношении он выявил и трудности, с которыми мы сталкиваемся сегодня, и способ их преодоления. В 1932 году Шеррингтон и Эдгар Эдриан, с которым мы познакомились в первой главе, получили Нобелевскую премию по физиологии и медицине за их открытия, касающиеся координированной работы нейронов.
Болезнь Паркинсона
В США болезнью Паркинсона страдает около миллиона человек. Каждый год выявляется 60 тысяч новых случаев заболевания, а значительное число случаев остается невыявленным. От 7 до 10 миллионов человек по всему миру страдает этой болезнью, которая обычно начинается около 60 лет.
Болезнь Паркинсона впервые описал в 1817 году британский врач Джеймс Паркинсон в “Эссе о дрожательном параличе”90. Он описал шесть пациентов, у каждого из которых было три симптома: тремор в состоянии покоя, нарушение осанки и замедленность и скудность движений (брадикинезия). Со временем эти симптомы усугублялись.
Лишь спустя целое столетие вышло что-то новое об этой болезни. В 1912 году Фредерик Леви описал включения, или сгустки, белков в определенных нейронах мозга людей, скончавшихся от болезни Паркинсона. В 1919 году российский студент-медик Константин Третьяков, обучаясь в Париже, описал черную субстанцию – часть мозга, которая, по его мнению, вовлечена в развитие болезни Паркинсона (рис. 7.1).
Черная субстанция выглядит как темные полосы по обе стороны среднего мозга. Свой цвет она обретает благодаря пигменту нейромеланину, который, как нам теперь известно, образуется из дофамина. В ходе аутопсии мозга человека, страдавшего болезнью Паркинсона, Третьяков обнаружил снижение количества пигмента, что говорило о потере клеток. Более того, он увидел включения, описанные Леви. Третьяков назвал их тельцами Леви, и теперь они считаются маркерами болезни.
Рис. 7.1. Области мозга, поражаемые болезнью Паркинсона. Производимый в черной субстанции дофамин переносится в базальные ядра по нигростриарному пути.
Еще через 40 лет Арвид Карлссон распознал в дофамине нейромедиатор и обнаружил снижение его концентрации в мозге людей с болезнью Паркинсона. Карлссона интересовали три нейромедиатора: норадреналин, серотонин и дофамин. Больше всего ему хотелось узнать, какой из них участвует в развитии лекарственно-индуцированной болезни Паркинсона. Оказалось, что симптомы болезни Паркинсона у людей и животных вызывает препарат резерпин, который использовали для лечения высокого кровяного давления. Никто не знал, как работает резерпин, но первые исследователи замечали, что он снижает уровень серотонина.
Карлссон решил проверить, не снижает ли резерпин и уровень дофамина. Он ввел препарат кроликам и заметил, что те стали вялыми: их уши обвисли и они не могли двигаться. Чтобы нейтрализовать эти эффекты, он ввел кроликам химический предшественник серотонина. Ничего не произошло. Затем он ввел предшественник дофамина, леводопу, и – вуаля! – животные взбодрились. Карлссон понял важность своего открытия и в 1958 году выдвинул предположение, что дофамин как-то связан с болезнью Паркинсона91.
Дальнейшие исследования Карлссона показали, что дофамин играет ключевую роль в регуляции работы мышц92. Как мы узнали из главы 4, антипсихотические препараты для лечения людей, страдающих шизофренией, могут снижать концентрацию дофамина в мозге, что приводит к аномальной мышечной активности, присущей болезни Паркинсона. Карлссон выяснил, что ранние симптомы болезни Паркинсона объясняются гибелью производящих дофамин нейронов в черной субстанции, но не понял, что эту гибель вызывает93. Сегодня мы знаем, что эти нейроны гибнут из-за дефекта фолдинга белка: тельца Леви внутри производящих дофамин нейронов представляют собой агрегаты неправильно свернутых белков, которые, как считается, убивают клетки. По мере развития болезнь поражает, помимо черной субстанции, и другие области мозга.
Рис. 7.2. Люди с болезнью Паркинсона теряют производящие дофамин нейроны (темные пятна на рисунке) в черной субстанции.
Олег Горникевич, ученый из Австрии, при аутопсии обнаружил, что в мозге людей с болезнью Паркинсона концентрация дофамина ниже (рис. 7.2)94. В 1967 году Джордж Котциас из Брукхейвенской национальной лаборатории в штате Нью-Йорк начал давать пациентам леводопу, чтобы возместить дефицит дофамина95. В первое время леводопу сочли приемлемым лекарством, но после “медового месяца”[77] длиной в несколько лет она впала в немилость, потому что была эффективна, только пока в черной субстанции оставались производящие дофамин клетки. Оказалось, что по мере гибели этих нейронов благотворное действие препарата резко ослабевало, зато пациенты страдали от непроизвольных движений, называемых дискинезиями. Стала очевидной необходимость введения других методов лечения.
Одной альтернативой была операция. Первые эффективные хирургические вмешательства в ход болезни Паркинсона произвели через 150 лет после того, как Паркинсон впервые описал ее. Это сделали нейрохирурги, отчаянно желавшие помочь пациентам, которые страдали от сильного неконтролируемого тремора и скованности движений. Пользуясь в основном методом проб и ошибок, они выявляли в базальных ядрах и таламусе участки нейронных сетей, ответственные за тремор, и облегчали симптомы пациентов разрушением этих участков.
В 1970–1980 – х в понимании анатомии и физиологии двигательной системы произошел серьезный прогресс. Главный вклад в него внес Мэлон Делонг, который в те годы работал в Университете Джонса Хопкинса, а сегодня представляет Университет Эмори. Он обнаружил, что особый участок базальных ядер –