Несмотря на то что зима стояла на пороге, Пржевальский решил рискнуть и отправился в путь. Выдвинувшись от Кукунора на юго-запад, открыл Южно-Кукунорский хребет, который отделяет плодородные степи озера от пустынного плоскогорья Цайдам и Тибета. Уже в пути экспедиторы узнали от местных жителей о лежащей к западу от Цайдама стране диких верблюдов, в которой расположено озеро под названием Лобнор. Никто из современных европейцев это озеро не видел, о нём есть упоминание только в записках знаменитого путешественника Марко Поло и очертания на средневековых картах китайцев. Николай Михайлович твёрдо решил в следующее своё путешествие найти загадочный Лобнор. Путешествие выдалось очень сложным, как и предупреждали проводники. Пройдя через плоскогорье Цайдам, караван попал в горы Тибета. Пржевальский признал, что два с половиной месяца – с конца ноября до середины февраля, – проведённых в горной морозной пустыне, оказались самыми трудными за всё путешествие. «Глубокая зима, – писал Николай Михайлович, – с сильными морозами и бурями, полное лишение всего, даже самого необходимого, всё это… изнуряло наши силы. Жизнь наша была в полном смысле «борьбой за существование», и только сознание научной важности предпринятого дела давало нам энергию и силы для успешного выполнения своей задачи». Наградой за все сложности стали научные открытия. Перед глазами Пржевальского поднимались горные хребты, до сих пор не известные европейцам. Команда изучила климат, растения, структуру почвы, рельеф местности и животных. Также, к радости и удивлению исследователей, Тибетские горы оказались богаты животной жизнью. Целые стада диких яков, горных баранов, куланов, антилоп и тибетских волков бродили по горным тропинкам. 1873 год отряд встретил на холодном Тибетском нагорье.
Пржевальский писал в дневнике: «Ещё ни разу в жизни не приходилось мне встречать новый год в такой абсолютной пустыне, как та, в которой мы ныне находимся. И как бы в гармонию ко всей обстановке у нас не осталось решительно никаких запасов, кроме поганой дзамбы и небольшого количества муки. Лишения страшные, но их необходимо переносить во имя великой цели экспедиции».
10 января экспедиция достигла верховий великой китайской реки Янцзы. До Лхасы оставалось около 850 километров. Проводник уверял, что пройти это расстояние можно за 27 дней. Но вьючные животные едва шли, часть погибла, а на новых верблюдов не было денег, да и купить их было негде. Чтобы сохранить уже добытые научные материалы, решили поворачивать в обратный путь.
В начале марта вновь достигли озера Кукунор, где несколько дней изучали перелётных птиц. Апрель провели за климатическими наблюдениями нагорья Ганьсу. В конце мая добрались до Алашаньской пустыни и на три недели задержались в Алашаньских горах, чтобы более тщательно изучить их флору и фауну. Совершенно неожиданно в засушливых горах путешественники попали под сильнейший ливень, такого Пржевальский не видел никогда в жизни. Горный поток едва не унес палатку вместе со всеми коллекциями, картами и дневниками. Выручила счастливая случайность: груда камней, которую поток нагромоздил перед палаткой наподобие плотины, удержала дальнейший напор воды, и всё имущество экспедиции было спасено!
После небольшого совета решили идти далее коротким, но более опасным путём – пересечь пустыню Гоби в её центральной части. Этим путём по Гоби не путешествовал ещё ни один европеец. Дорога оказалась чрезвычайно тяжёлой. Наступил июнь, и температура днём в тени доходила до 45 градусов. Воздух был настолько сух, что дождь, который капал из редкого облачка, не долетал до земли, а снова превращался в пар. Однажды экспедиция едва не погибла от жажды – проводник не нашёл двух колодцев, которые должны были встретиться на пути. В итоге по ужасной жаре шли девять часов подряд. Колодец всё-таки удалось найти, однако верный пёс Фауст не выдержал жары и погиб. Все ужасно горевали из-за его смерти.
Несмотря на лишения в пути, о научной миссии не забывали, прилежно проводя климатические наблюдения и занося маршрут на карту. Пустыню удалось преодолеть за сорок четыре дня. 1 октября 1873 года экспедиция прибыла в приграничный город Кяхту, откуда и начиналось путешествие. А в начале 1874 года Пржевальский вернулся в Петербург, где был удостоен всевозможных наград и почестей, как российских, так и зарубежных.
За три года экспедиция преодолела около 12 тыс. км. Примерно половина пути была снята глазомерной съёмкой, впервые определена высота Тибетского нагорья, на карту нанесли неизвестные раньше территории Центральной Азии – от Северной Монголии до верховьев реки Янцзы. Впервые была пересечена пустыня Гоби в центральной её части. В зоологической коллекции, собранной путешественниками, насчитывалось 238 видов птиц (около 1 тыс. экз.), 42 вида млекопитающих (130 шкур), около десятка видов пресмыкающихся (70 экз.), 11 видов рыб и более 3 тыс. экземпляров насекомых, гербарий насчитывал до 600 видов растений (4 тыс. экз.) Собранную коллекцию выставили в здании Генерального штаба, причём размеры её удивили самого Пржевальского, впервые увидевшего свои экспонаты «в таком блеске». Выставку посетил Александр II. Он пришёл в восторг и пожелал выкупить её для музея Академии наук.
В 1876 году Пржевальский отправился во второе путешествие по Центральной Азии, на этот раз в западную её часть – восточный Тянь-Шань, Восточный Туркестан и бассейн загадочного озера Лобнор. Эта экспедиция продлилась 2 года и досрочно прервалась из-за начавшейся в 1877 году русско-турецкой войны. Сам Пржевальский считал этот поход неудачным. Но с этим трудно согласиться, ведь ему удалось совершить ряд новых географических открытий. Так, к югу от озера Лобнор был открыт не известный ранее горный хребет Алтынтаг. Удалось установить, что он является северной окраиной Тибетского нагорья. Также Пржевальский установил, что граница Тибета расположена на 300 км севернее, чем считалось ранее. Наконец, Пржевальскому удалось достичь ранее не известного озера Лобнор, на берегах которого обитают дикие верблюды, и изучить его флору и фауну.
Результаты второго путешествия Пржевальский описал в книге «От Кульджи за Тянь-Шань и на Лобнор», которую перевели на многие европейские языки. Книга вызвала восторженные отзывы западноевропейских учёных, но также и ожесточённые споры в научном мире. Дело в том, что местонахождение озера, описанное Пржевальским, расходилось с данными китайских текстов. Пржевальского даже обвинили в том, что он нашёл совершенно другое озеро. В итоге уже в XX веке выяснилось, что Лобнор – «блуждающее» озеро, и его расположение зависит от изменения русла впадающей в него реки Тарим. В Средние века озеро находилось там, где указывали китайские источники. Во время путешествия Пржевальского озеро оказалось на 100 км южнее. А в двадцатых годах XX века река Тарим вернулась в старое русло, и озеро оказалось на месте, описанном в китайских картах. Местность же, изученная Пржевальским, в наши дни превратилась в болота и солончаки.
В марте 1879 года Николай Михайлович отправился в третье центральноазиатское путешествие. Экспедиция была гораздо лучше обеспечена финансово, имела больше научного снаряжения и состояла из тринадцати человек. Помощниками Пржевальского стали два офицера: сопровождавший его в предыдущей экспедиции Федор Эклон и прапорщик Всеволод Роборовский, ставший впоследствии знаменитым путешественником.
Отряд выдвинулся из города Зайсан, ныне расположенного на территории Восточного Казахстана, и продолжил путь по Джунгарской равнине, находящейся на северо-западе современного Китая, ограниченной с юга восточной частью гор Тянь-Шань, а с севера – монгольской частью Алтая. Бóльшую часть Джунгарской равнины, с которой началось путешествие, занимают песчаные и солончаковые пустыни. Здесь Пржевальский совершил своё самое знаменитое открытие – он обнаружил не известный ранее вид дикой лошади, которая получила название лошадь Пржевальского.
Далее отряд отправился на юг – к знаменитому с древних времён Хамийскому оазису, лежащему среди Хамийской пустыни, примерно в 1000 километров от начальной точки маршрута. Передохнув в оазисе несколько дней, снова направились на юг, через совершенно пустынные и жаркие районы, в которых не водилось даже ящериц и насекомых. Передвигаясь преимущественно ночью и утром, отряд добрался до гор Няньшань. Эти горы Пржевальский видел на горизонте в прошлых экспедициях – когда пересекал Алашаньскую пустыню и в районе озера Кукунор. По словам Пржевальского, горы Няньшань образуют собой «гигантскую ограду всего Тибетского нагорья с северной стороны». Пересекая их с севера на юг, он совершил восхождение на ледник и с высоты более 5 км увидел два не известных ранее хребта. Их назвали в честь великих географов Гумбольдта и Риттера. «Никогда ещё до сих пор я не поднимался так высоко, – писал Пржевальский, – никогда в жизни не оглядывал такого обширного горизонта. Притом открытие разом двух снеговых хребтов наполняло душу радостью, вполне понятной страстному путешественнику».
Перевалив через горы, пересекли уже знакомое по прошлым экспедициям высокогорье Цайдам. Далее начался тяжелейший переход по Тибету. Лошади и верблюды погибали в пути от голода и холода. Вновь пришлось сражаться с бандами местных разбойников. После того как отряд Пржевальского дал отпор семидесяти бандитам, на экспедицию нападать больше не решались, среди местного населения вновь начали ходить слухи о Пржевальском. Говорили, что «великий святой Запада идёт в Лхасу, чтобы встретиться с далай-ламой – великим святым Востока». В отличие от простых людей, местные власти тайно чинили препятствия экспедиции: когда до заветного города оставалось не более 250 километров, они открыто запретили отряду двигаться дальше как иноверцам. Никакие уговоры и убеждения не помогли. С тяжёлым сердцем пришлось возвращаться.
На обратном пути Пржевальский вновь посетил знакомое по первой экспедиции озеро Кукунор, изучив на этот раз его южный берег. Затем проследовали к совершенно неизученным верховьям китайской реки Хуанхэ, расположенным в северо-восточном углу Тибетского нагорья. В ноябре 1880 года отряд вернулся в Россию, вновь сократив обратный путь через центральную часть пустыни Гоби.