{215}. Это безжалостная болезнь, которая превращает легкие в камень, а лечения, которое бы однозначно увеличивало продолжительность жизни, не существует. Именно поэтому ИЛФ вызывает наибольшее отчаяние и утрату надежд во всей пульмонологии. Пересадка легких – это спасающее жизнь средство, но оно не лечит само заболевание, а приносит собственный набор проблем. К счастью, мы знаем все больше об этой болезни, а также лучше понимаем, что происходит, когда клетки легких начинают общаться друг с другом в момент изначального повреждения[15].
Доктор Пол Ноубл, председатель департамента медицины в Медицинском центре Седарс-Синай в Лос-Анджелесе, три десятка лет занимается тем, что старается понять ИЛФ. Доктор Ноубл впервые заинтересовался легочным фиброзом во время стажировки в Калифорнийском университете в Сан-Франциско. Когда он был на выпускном курсе, открылось отделение трансплантации костного мозга, и многие пациенты в этом отделении страдали от дыхательной недостаточности. Несмотря на все усилия, пациенты часто умирали, и при вскрытии обнаруживался только фиброз – легкие пациентов превратились в камень.
Доктор Ноубл был потрясен, наблюдая внезапные смерти этих пациентов. Тогда же у него возник большой вопрос, поискам ответа на который он посвятит всю свою карьеру: что заставляет легкие образовывать рубцовую ткань? Интерес к этому вопросу привел его в аспирантуру в Национальный еврейский медицинский центр в штате Колорадо, который в то время имел одну из самых больших когорт больных фиброзом легких в стране. В Национальном еврейском медицинском центре доктор Ноубл видел типичных пациентов с ИЛФ, которые находились на продвинутой стадии болезни, когда врачи мало что могли сделать.
Учитывая масштабы проблемы, доктор Ноубл сразу понял, что этой болезни будет посвящена вся его карьера. Пациенты с фиброзом были большой головоломкой во всей пульмонологии, болезнь была настолько загадочной, что, казалось, ее невозможно разгадать. Доктор Ноубл стремился хотя бы попытаться лечить неизлечимое.
Описания легочного фиброза появляются еще в Древней Греции, но, поскольку большинство людей имеют невыраженные симптомы, на протяжении веков болезнь в значительной степени оставалась нераспознанной, просто еще одна неизвестная причина дыхательной недостаточности. Все изменилось в XIX в., когда начали делать вскрытия, чтобы узнать о болезни. В 1838 г. ирландский врач Доминик Корриган использовал термин cirrhosis cystica pulmonum, отражавший сходство больных легких с циррозом печени. В 1893 г. Уильям Ослер в своей книге «Принципы и практика медицины» (Principles and Practice of Medicine) назвал это состояние хронической интерстициальной пневмонией. Но организованные попытки изучения легочного фиброза начали предпринимать только в 1944 г., когда доктор Луис Хэмман и доктор Арнольд Рич из Университета Джонса Хопкинса опубликовали статью, описывающую четырех пациентов, вскрытие которых после внезапной смерти показало плотный фиброз легких{216}. В 1969 г. была создана более официальная система классификации, но за все эти годы никакого прогресса в области лечения достигнуто не было. Пациентам назначали стероиды, в состав которых входит преднизолона динатрия фосфат, или другие иммуносупрессанты, но подозревалось, что они мало, если вообще, влияют на течение болезни.
Именно таково было состояние этой области медицины, когда доктор Ноубл начал лечить пациентов по программе легочного фиброза в Колорадском университете в 1980-х гг. Чтобы преднизолон не помогал в случае неинфекционного заболевания – это было чем-то новым в пульмонологии. В медицине того времени воспаление было преобладающей теорией для многих болезней. Клетки, которые инициируют и распространяют воспаление, – все те нейтрофилы, лимфоциты и макрофаги, образующиеся в костном мозге, – мигрируют в зону, исходя из реальной или предполагаемой угрозы, и хорошо или плохо начинают выполнять свою работу. Они являются триггером для многих заболеваний, но, очевидно, не для ИЛФ{217}.
К 1990-м гг. в результате тщательных исследований стало ясно: такие вещества, как преднизолон, не являются эффективным средством лечения ИЛФ, и пульмонологи во всем мире осознали, что вся область идиопатического легочного фиброза нуждается в полном пересмотре. В 2002 г. на Международной конференции пульмонологов в Питтсбурге дело сдвинулось с мертвой точки. Альвеолы выстилают два типа клеток, альвеолярные клетки I и II типа. Клетка I типа – это рабочая лошадка газообменной ячейки, длинная и тонкая, облегчающая поглощение кислорода и вывод углекислого газа. В общей сложности 95 % эпителиальной выстилки альвеол – это клетки I типа. Клетка II типа меньше по размеру и имеет кубовидную форму. Эти клетки производят сурфактант – смазку, которая позволяет легким расширяться и сжиматься. Они также являются стволовыми клетками легкого, способными дифференцироваться в клетки I типа после травмы. Еще одна клетка, фибробласт, обитает в интерстиции, области между альвеолами и кровеносными сосудами. Фибробласт является главным производителем коллагена, основного ингредиента фиброза.
В обзорном докладе после Питтсбургской конференции пульмонологов доктор Ноубл сообщил, что современная наука указывает на обширную гибель альвеолярных клеток II типа как на основное событие, провоцирующее ИЛФ{218}. Так как предшествующее воспаление отсутствовало, он утверждал, что токсическое действие на этот тип клеток, которые обитают глубоко в архитектуре легких, должно оказывать нечто вдыхаемое, вызывающее повреждение. По некоторым причинам, скорее всего, связанным с тяжестью повреждения в сочетании с генетической предрасположенностью, альвеолярные клетки II типа не только умирают, но и не заменяются другими. Поскольку альвеолярные клетки II типа взаимодействуют с фибробластами, регулируя количество производимого фибробластами коллагена, в их отсутствие фибробласты начинают вырабатывать все больше и больше коллагена и развивается фиброз. Вероятно, это происходит медленно, в течение многих лет, прежде чем пациент начинает замечать какое-либо снижение функции легких.
Очевидно, что при лечении нужно было бы сосредоточиться на следующих задачах: защитить или спасти альвеолярные клетки II типа от гибели или не дать фибробластам вырабатывать коллаген в таких количествах. Преднизолон и родственные ему вещества очень эффективно останавливают такие клетки, как нейтрофилы и лимфоциты, но, похоже, практически не действуют на фибробласты. Сообщество пульмонологов объединилось с фармацевтической компанией Genentech, чтобы испытать уникальный препарат под названием «Интерферон гамма», который не имел одобренных Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств (Food and Drug Administration, FDA) показаний, но в лабораторных условиях демонстрировал явно выраженные антифиброзные свойства. Эти испытания, информация о которых была опубликована 8 января 2004 г. в журнале The New England Journal of Medicine, стали переломным событием{219}. Результаты, к сожалению, были отрицательными, но сам процесс стал огромным шагом вперед. До этого никто не проводил хорошо продуманных испытаний по фиброзу легких. Заставить пациентов участвовать в чем-то, что плохо оплачивается и требует огромных затрат времени, может быть очень трудно. Это также очень затратно для фармацевтической компании, которой только заключительный, третий этап испытания обходится в сумму около 20 млн долларов, не говоря уже о первом и втором этапах. Доведение до конца большого, очень дорогостоящего испытания было большим подвигом, особенно для такого обычно игнорируемого заболевания, как ИЛФ.
Хотя официально результаты были отрицательными, само исследование было скорее положительным. Чтобы исследование считалось статистически достоверным, вероятность того, что результаты были не случайными, должна составлять менее 5 %. Результаты этого исследования, составившие 8 %, всего на три процентных пункта ниже порога, побудили доктора Ноубла и других исследователей считать, что, нацеливаясь на фибробласт, они находятся на правильном пути.
В 1972 г. доктор химических наук по имени Шрикришна Гадекар подал патентную заявку на лекарство, которое изменит курс лечения ИЛФ. Он назвал его AMR-69 и написал в патенте, что оно обладает «отличной анальгетической активностью, выраженной противовоспалительной активностью и проявляет отличную жаропонижающую активность у подопытных животных»{220}. Он также отметил, что «макроскопическое исследование тканей легких крыс и микроскопическое исследование тканей легких собак после лечения АМR-69 продемонстрировали защиту от вредной очаговой патологии дыхательных путей (точечных кровоизлияний, отеков, кровотечений, очаговой инфекции и т. д.)».
Препаратом никто не интересовался до 1989 г., когда ученый Самуэль Марголин, основатель и президент техасской фармацевтической компании Marnac, получил права на препарат для изучения главным образом его антифиброзной активности. Марголин переименовал его в пирфенидон и довольно провидчески указал в обновленном патенте, что целью этого нового препарата является «предотвращение чрезмерного патологического накопления коллагеновой рубцовой или соединительной ткани в различных структурах и органах тела». Он конкретно упомянул легкое{221}.
В 1990-х гг. начались исследования действия пирфенидона в легких, и первое из них, «Потребление пирфенидона с пищей улучшает состояние при фиброзе легких у хомяков», было проведено в 1995 г.{222} После него были другие исследования, привлекшие внимание Intermune, гораздо более крупной фармацевтической компании, которая располагала достаточными ресурсами, чтобы довести препарат до испытаний на людях.