Первым успехом было японское исследование 2010 г., показавшее, что после приема пирфенидона у 275 пациентов с ИЛФ замедлилась скорость снижения функции легких по сравнению с теми, кто принимал плацебо{223}. За ним было проведено исследование 2011 CAPACITY, где доктор Ноубл был соавтором, результаты которого демонстрировали, что снижение функции легких у 779 пациентов было более умеренным и медленным, чем у пациентов из группы плацебо{224}. В завершение исследования доктор Ноубл с коллегами заявили, что пирфенидон является «подходящим вариантом лечения» для пациентов с ИЛФ. Эта фраза имела огромное значение: такого просто никогда раньше не писали. Однако FDA не согласилось с выводом доктора Ноубла. По оценке агентства, эффект был в лучшем случае скромным: статистически, но не клинически значимым. FDA хотели еще одно, более крупное исследование.
Данные о четвертом исследовании возможности применения пирфенидона для лечения ИЛФ, снова в соавторстве с доктором Ноублом, были опубликованы в октябре 2014 г. в The New England Journal of Medicine{225}. В том же номере было опубликовано исследование по другому препарату – нинтеданибу, который также действует на антифибротическом пути{226}. На радость многим практикующим врачам и пациентам, а также доктору Ноублу и его коллегам, пирфенидон и нинтеданиб продемонстрировали умеренную, но реальную пользу, и оба были впоследствии одобрены FDA. Эти лекарства не однозначны – по цене около 100 000 долларов США за годовой курс вы получаете очень скромные улучшения и в придачу потенциальные побочные эффекты. Но они первыми сделали хотя бы крошечный шаг вперед в борьбе с ИЛФ.
Пол Ноубл сравнивает такие препараты, как пирфенидон, со средствами от сорняков – они могут подчищать, но не уничтожают корень болезни. Рано или поздно она вернется. В конечном счете доктор Ноубл считает, что нам нужны два различных препарата, чтобы на самом деле помочь пациентам с ИЛФ – первый препарат, такой как пирфенидон, должен быть нацелен на фибробласт, а второй должен восстанавливать альвеолярные клетки II типа, смерть которых, скорее всего, и запускает процесс ничем не сдерживаемого роста фибробластов.
Ответ может заключаться в гелеобразном веществе, которое присутствует во всем организме, что документально подтверждено годами кропотливых экспериментов доктора Ноубла, веществе, присутствующем и в легких, о чем большинство пульмонологов даже не знают. Это – гиалуроновая кислота. Она образует вид защитного покрытия в разных частях тела, в частности в полостях суставов, препятствуя их износу. Обладая отличными упруго-вязкими свойствами и высокой влагоудерживающей способностью, она присутствует в значительных количествах в коже и глазах. Она также производится в альвеолярных клетках легких II типа, образуя в альвеолах защитный каркас.
Доктор Ноубл уже давно интересуется гиалуроновой кислотой и опубликовал статью о серии экспериментов в авторитетном журнале Nature Medicine, описав ее решающую роль в здоровье легкого и в устранении легочного фиброза{227}, {228}. Используя экспериментальную линию мышей, он продемонстрировал, что при ухудшении способности эпителиальных клеток II типа адекватно взаимодействовать с гиалуроновой кислотой клетки гибнут и легкие еще больше повреждаются. Он также отметил, что добавление дополнительной гиалуроновой кислоты в матрицу легких защищает ее от повреждения при вдыхании токсичных веществ. Дальнейшие эксперименты показали, что альвеолярные клетки II типа у пациентов с ИЛФ имели меньше гиалуроновой кислоты на поверхности, а также сниженную способность к регенерации, даже если их помещали в среду, благоприятную для роста клеток легких.
Это очень перспективное направление. Даже просто тот факт, что мы получили такого рода данные, когда 20 лет назад врачи-пульмонологи слепо назначали преднизолон пациентам с ИЛФ, является колоссальным шагом вперед. Окажется ли в XXI в. гиалуроновая кислота для ИЛФ тем, чем был сурфактант для неонатального дистресс-синдрома в ХХ в., пока неясно, но ее потенциал представляется значительным, и Пол Ноубл стремится разработать препарат для увеличения содержания гиалуроновой кислоты в легких, чтобы она могла выполнять свою работу по защите альвеолярных клеток II типа.
Билл Вик не помнит, когда именно его дыхание начало ухудшаться. Это было скорее медленное снижение, в течение которого он продолжал говорить себе, что все в порядке. Но, оглядываясь назад, он в глубине души понимал: что-то шло не так. Несмотря на то что ему было 72 года, он был в прекрасной физической форме и абсолютно здоров. Но в конце концов донимающие его одышку и кашель стало невозможно игнорировать, и он обратился к своему участковому врачу, который направил его к специалисту. Биопсия легких позволила поставить окончательный диагноз в сентябре 2011 г. – удушающее количество фиброзной ткани, отчетливо видной под микроскопом{229}.
То, как Билл описывает ИЛФ, – это лучшее описание, которое я когда-либо слышал. Он называет это «болезнь-ниндзя» – она подкрадывается к тебе без предупреждения и уничтожает тебя. Невозможно узнать о ее приближении, а когда она уже внутри, нет никакого способа избавиться от нее, кроме как пересадка легких. Билл прошел через обычные стадии реакции на неожиданный и смертельный диагноз, от гнева до боли, печали, принятия, но у него осталась некоторая озлобленность на медицинское сообщество за то, что они так мало знают о болезни, и за то, что так мало рассказывают о ней. В США более 200 000 человек живут с ИЛФ. Сорок тысяч умирают каждый год. Столько же женщин умирает ежегодно от рака молочной железы, вот только для ИЛФ не проводят маршей, нет ни розовых ленточек, ни огромных фондов. ИЛФ – это болезнь-ниндзя, о которой мало кто говорит.
Билл решил, что должен вывести ИЛФ из тени. Он создал группу PF Warrior («Воин легочного фиброза») для решения проблем, с которыми сталкиваются больные ИЛФ, предлагая советы и утешение другим пациентам, страдающим от этой болезни. Встречаясь с человеком, недавно узнавшим свой диагноз, который явно находится в стадии печали и депрессии, Билл заверял его, что его собственная жизнь была такой же полной, как и раньше. Он боролся с болезнью, ежедневно тренируясь, наслаждаясь каждым моментом, проведенным с семьей и внуками, и продолжая работать полный рабочий день, короче говоря, он жил своей жизнью, несмотря на то что его легкие и дыхание ухудшались. Группа PF Warrior увеличилась до 75 членов, которые регулярно ездят на встречи с новыми пациентами с вновь диагностированным заболеванием, давая им надежду, в то время как исследования болезни продолжаются.
Чтобы эти исследования продвинулись, нам придется продолжать совершенствовать свои модели ИЛФ с учетом растущего понимания существующей в легких среды. Цель будет заключаться в том, чтобы не только анализировать состояние легкого в отдельно взятый момент времени, но и создавать трехмерные системы в реальном времени, чтобы изучать, как взаимодействуют клетки самых разных типов при различных обстоятельствах{230}. Это замысловатые и комплексные взаимодействия – уму непостижимо, сколько разнообразных генов включается в разных клетках в разных условиях. Это мир, который мы лишь начинаем постигать, но у нас наконец-то появляются проблески понимания того, что может произойти и будет происходить в разных ситуациях. При таком понимании вполне можно полагать, что появление эффективного лекарства, помогающего вылечить фиброз в легких, уже не за горами.
Глава 11Личные отношения с легкими
Легкое – это чудо клеточного движения и кооперации. Клетки легких участвуют в сложной системе связи, выполняя свою двойную задачу: поддерживать свободное движение воздуха через разветвленную сеть трубок и в то же время не пропускать в нее вредные вещества. Комплексную оборону легких составляют бокаловидные клетки, которые выделяют слизь для поимки захватчиков, и реснитчатые клетки, увенчанные крошечными ресничками, которые колеблются в унисон, изгоняя захватчиков, покрытых слизью. Лишние пыль, бактерии и вирусы удаляются из легких на своеобразном конвейере, предназначенном для удаления мусора, который выносит нежелательный материал обратно в атмосферу, где он, как правило, не представляет вреда.
Вся эта система обороны, которая называется мукоцилиарный эскалатор, выполняет огромный объем работы и имеет большой «клеточный оборот», то есть процесс гибели и регенерации клеток. Клеточный оборот происходит во всех органах, но с очень разной скоростью. С одной стороны, есть органы с очень высокой скоростью оборота, такие как костный мозг, молочные железы и желудочно-кишечный тракт. С другой – это органы с очень медленной скоростью оборота, прежде всего мозг и сердце. Легкие находятся ровно посередине этой шкалы, у них умеренные показатели смерти и регенерации клеток.
Обычно более высокая скорость клеточного оборота означает больший потенциальный риск возникновения ошибки и, соответственно, увеличенную вероятность мутации клетки. Поэтому опухоли молочных желез, толстой кишки и костного мозга встречаются довольно часто, в то время как опухоли сердца и мозга не столь распространены. Традиционно эта закономерность не применима к легким, которые до XX в. были исключительно устойчивы к развитию раковых заболеваний, несмотря на умеренную скорость клеточного оборота.
К несчастью, в начале XX в. ситуация стала меняться, и это прекрасно иллюстрирует одна история. В 1919 г. будущий торакальный хирург Альтон Охснер был студентом-медиком Вашингтонского университета в Сент-Луисе. Его очень увлекали сердце и легкие, поэтому, когда весь класс был приглашен на вскрытие человека, умершего от редкого заболевания легких, он ухватился за эту возможность. Главный патологоанатом, доктор Джордж Док, заверил класс, что они не пожалеют потраченного времени; это болезнь, которую они, скорее всего, никогда больше не увидят. В тот день они собирались делать вскрытие человека, умершего от рака легких