Сегодня многие проблемы с трансплантацией легких никуда не делись. По сравнению с пересадками других органов, статистика по клиническому исходу невероятно низкая. Пятилетняя и десятилетняя выживаемость реципиентов почечного трансплантата составляет приблизительно 80 и 60 %, в то время как результаты пересадки печени и сердца – около 75 и 57 % соответственно{255}, {256}, {257}. Для сравнения: пятилетняя и десятилетняя выживаемость при пересадке легких составляет 55 и 34 %, и в последнее время не было достигнуто никакого значительного прогресса в лечении осложнений, приводящих к смерти{258}.
Постоянное воздействие окружающей среды, которое должны выдерживать легкие, также усугубляется проблемами инфекции и отторжения у реципиентов легких. Почки и печень хорошо защищены в брюшной полости, а сердце спрятано глубоко в грудной клетке за толстой костью грудины. Легкие же находятся на линии фронта. Для успешной пересадки легких необходимо преодолеть ряд препятствий. Как и с большинством достижений в области медицины, преодоление этих препятствий потребует напряженной работы, но также и некоторой удачи.
После первой неудачной пересадки легких в 1963 г. до 1983 г. было предпринято еще 43 попытки, но ни один из пациентов не прожил в течение сколь-нибудь значительного периода времени. Неудачный опыт показал, что для успешной пересадки легких необходимо решить две проблемы. И по счастливому стечению обстоятельств решение для одной из них оказалось большой частью решения для другой{259}.
Для пересадки легких пациентам требовался более качественный иммуносупрессант, чем преднизолон, стандартно применяемый стероид. Преднизолон раскидывает свою сеть слишком широко и вызывает слишком много побочных эффектов; нужно было что-то более узконаправленное. У многих пациентов с неудачной пересадкой легких также возникали проблемы с анастомозом дыхательных путей (то есть со связью между новым, пересаженным бронхом и остающимся фрагментом существующего). При трансплантации легких хирурги выполняют три крупных соединения. Первые два – легочная артерия и легочная вена – нужны для кровоснабжения легких; третье – соединение дыхательных путей. В экспериментальные дни пересадки легких первые два соединения не представляли проблемы, но соединить дыхательные пути было сложно. Почти у всех первых пациентов с пересаженными легкими наблюдался разрыв в том месте, где хирурги пришивали новый бронх к фрагменту старого бронха, находящегося выше.
В конце 1960-х гг. разработка нового иммунодепрессанта вошла в список первоочередных задач фармацевтических компаний всего мира. В то время «рационального дизайна» для процесса разработки новых лекарственных средств не существовало. Ученые не работали в лаборатории, не разрабатывали структуру новых лекарств, которые, по их мнению, могли бы сработать, и не создавали их впоследствии. Не потому, что мало кто попробовал этот подход, а потому, что он не приносил успеха. С того времени как Александр Флеминг открыл пенициллин в 1928 г., заметив, что грибок, разраставшийся в грязной лаборатории, может убивать бактерии, лекарства находили в природе, как в основном происходит и сейчас.
На протяжении многих лет фармацевтические компании по-разному добывали лекарственные средства из природы. Швейцарская фармацевтическая компания Sandoz раздавала отправлявшимся в командировку и в отпуск работникам полиэтиленовые пакеты, чтобы они собирали в них местную почву. В 1969 г. один из этих сотрудников привез пакетик земли с плато Хардангервидда в Норвегии. Ганс Питер Фрай, биолог из Sandoz, обнаружил в этой земле грибок Tolypocladium inflatum, и из этого грибка выделили антибиотик циклоспорин. Но доктор Фрай разочаровался в его антибактериальном действии и вскоре отказался от этого препарата{260}.
К счастью для истории трансплантации, компания Sandoz также интересовалась иммуносупрессантами, в основном для использования в онкологии. Революция в области трансплантации произошла, когда доктор Фрай передал свои результаты коллеге, который проверил циклоспорин на способность подавлять лимфоциты. А лимфоциты не только задействованы в различных видах рака, они также являются главными клетками, ответственными за все виды отторжения органов.
Хотя было установлено, что для лимфоцитов токсичными являлись многие соединения, новым и уникальным в циклоспорине, полученном из грибка, было то, что он не был токсичным для костного мозга или других органов, в отличие от ранее проверенных препаратов. Этот препарат не помогал от рака, но в испытаниях на пациентах с пересаженной печенью, информация о которых была опубликована в 1980 г., это был однозначный успех для мира трансплантации. У Sandoz было чудодейственное лекарство, а область трансплантации легких получила ответ, которого ждала с 1963 г. Теперь нужен был врач, который смог бы найти способ эффективно соединить старые дыхательные пути с новыми.
Доктора Джоэла Купера изначально не привлекала торакальная хирургия, но по счастливому стечению обстоятельств происшествие в операционной заставило его пойти в этом направлении. Как и многие другие, доктор Купер заразился гепатитом от инфицированной крови на операции во время ординатуры в Центральной больнице штата Массачусетс в Бостоне. Перчатки, использовавшиеся в 1960-х гг., были плохого качества, а шовный материал – очень толстым, поэтому порезы сквозь перчатку были пугающе обычным делом. Доктора Купера отстранили от прохождения хирургической практики до выздоровления и усадили за микроскоп в патологоанатомической лаборатории. Там, имея время на раздумья, вдали от бешеного ритма операционной, он заинтересовался дыхательными путями и пульмонологией.
Завершив ординатуру и аспирантуру, он перешел в Университет Торонто, чтобы возглавить там программу торакальной хирургии. Сначала он занимался операциями по поводу рака легких и инфекций, но, после того как ему довелось ассистировать при неудачной пересадке легких в 1978 г., он полностью сосредоточился на трансплантации. Не дожидаясь отчета патологоанатома, он самостоятельно вскрыл пациента, которому делали пересадку, и обнаружил, что дыхательные пути разошлись в месте соединения. Другие присутствующие считали, что этот разрыв был вызван отторжением, притоком воспалительных клеток к месту соединения. Но доктора Купера поразил внешний вид швов, которыми старые дыхательные пути были соединены с новыми, – они были чистыми и гладкими, как будто наложены часом ранее, а не несколько дней назад. Он сделал соответствующий вывод, что швы не были эндотелизированы – они не обросли тканью, потому что в ткани не произошла мобилизация соответствующих клеток, делающих то, что они обычно делают с любым типом швов, наложенных на разрез в любом месте тела. Необычный внешний вид швов был признаком того, что ткани старого и нового бронхов не срослись не потому, что произошло отторжение, а потому, что рана не зажила{261}.
Доктор Купер начал изучать процедуру пересадки легких на собаках и заметил, что при использовании обычных иммуносупрессивных препаратов через день-два после операции соединение между старым и новым бронхами становилось непрочным. Место соединения выглядело очень тонким, швы не обрастали тканью, и в конце концов соединение бронхов становилось настолько слабым, что расходилось. Эти наблюдения убедили доктора Купера в том, что ему удастся успешно воспроизвести результаты пересадки легких у человека. Он получил свою собственную контрольную группу.
Затем доктор Купер сделал то, что часто делают великие ученые и врачи: он позаимствовал несколько идей, на этот раз из другой области хирургии, и использовал их для решения своей проблемы. По медицинским публикациям было хорошо известно, что раны заживали плохо, когда пациенту давали стероиды, поэтому хирурги, как правило, всячески избегали их. Доктор Купер внимательно изучил публикации по трансплантации и увидел, что занимающиеся пересадкой печени врачи достигали успеха, используя циклоспорин. Поэтому он заменил преднизолон циклоспорином в послеоперационном периоде.
Следующая заимствованная идея была найдена в публикациях по абдоминальной хирургии. В нашей брюшной полости есть редко упоминаемый толстый лист ткани, называемый сальником. Он состоит в основном из жира, но в нем также имеются иммунные клетки. Сальник свисает с желудка как фартук и является защитным слоем для органов брюшной полости. Он может двигаться и при необходимости закроет инфицированную или воспаленную область в животе. Со времен операций на брюшной полости в ординатуре доктор Купер знал, что, когда хирурги не вполне уверены в прочности шва, они берут кусочек сальника и обертывают его вокруг области хирургического вмешательства, чтобы укрепить ее.
Доктор Купер испытал свои новые идеи на собаке, заменив стероиды циклоспорином и обернув соединение бронхов фрагментом сальника. Процедура прошла успешно, и он решил попробовать этот подход на пациенте-человеке, понимая, что незначительные различия между биологическими видами могут привести к огромным различиям в клиническом исходе.
В его группу в Университете Торонто входили доктор Рон Гроссман, специалист по трансплантации легких, и операционная медсестра Марва Гилкес. Вместе они практиковались пересаживать легкие в патологоанатомической лаборатории, выясняя даже, сколько именно швов требуется наложить, чтобы выполнить все различные соединения. Имея свою группу, нужный иммуносупрессант и правильную хирургическую технику, доктор Купер подал заявку в экспертный совет Университета Торонто на проведение клинических испытаний пересадки легких на людях. Этот документ используют и сегодня в качестве руководства для отбора подходящих кандидатов: пересадку следует делать пациентам, которые больны, но не слишком, которые страдают от своей болезни, но не полностью истощены.