ступ на рынок из миллионов пациентов. Когда новое руководство анализировало контракт компании Aurora с Фондом по борьбе с муковисцидозом, обнаружилось, что мир муковисцидоза ограничивался всего 30 000 пациентов в США и 70 000 пациентов в остальных странах, поэтому начали серьезно рассматривать вопрос о расторжении контракта.
Компания Vertex также была обеспокоена идеей сотрудничества с некоммерческой организацией, такой как Фонд по борьбе с муковисцидозом. Столь крупных вложений со стороны частной некоммерческой компании в коммерческую фармацевтическую компанию, известных сегодня как венчурная филантропия, в то время не существовало, прецедентов такой модели не было. Боб Билл вспоминал, что, когда он только начинал продвигать эту идею для фармацевтических компаний, разговоры были короткими. «Во-первых, ваша болезнь слишком редкая. Во-вторых, вы благотворительная организация», – говорили они ему. Также немаловажно, что в конце 1990-х гг. выведение любого препарата на рынок обходилось примерно в 800 млн долларов и занимало около 15 лет. Компаниям нужно было знать, что они смогут вернуть свои деньги. Боб понимал, насколько ему повезло с Aurora. Теперь эти отношения были под угрозой{279}.
Компания Vertex решила продолжать благодаря лишь энтузиазму своих ведущих ученых, большинство из которых пришли из Aurora. На совещании с директором по науке компании Vertex ученый Фред Ван Гоор презентовал различные препараты, рассказывая об их преимуществах. Еще до того как он добрался до презентации препарата от муковисцидоза VX-770, директор по науке начал собирать свой портфель. Доктор Ван Гоор посмотрел на свою презентацию в PowerPoint по VX-770, увидел 30 слайдов и понял, что нужно спешить. Он перешел к драматическому последнему слайду презентации, на котором было видео, в реальном времени иллюстрирующее действие VX-770 на выведение хлоридов из клетки, – сначала показано, что хлорид застрял внутри клетки, окруженной пересохшей и отвердевшей слизью; затем в клетку заходит VX-770, хлорид выходит, и слизь заметно утончается, возвращая клетку к жизни. Директор по науке положил портфель и принялся задавать вопросы об этом новом препарате.
Однако компания Vertex все еще была далека от принятия окончательного решения. На встрече с президентом Vertex Джошем Боргером Боб Билл рассказал о нематериальных активах – насколько ученые, как пришедшие из Aurora, так и ученые из Фонда по борьбе с муковисцидозом, были увлечены этим проектом. Он также подчеркнул, что Фонд по борьбе с муковисцидозом уже обещал значительные средства, клиническим испытаниям будет оказана огромная поддержка в виде надежного реестра пациентов, а также интеллектуальная поддержка ученых по всей стране.
К счастью для всех, компания Vertex приняла решение не выходить из игры. У нового класса препаратов был потенциал, и в какой-то степени работать с фондом было легче, чем с обычными кредиторами, которые оказывали постоянное давление, чтобы получать прибыль. Фонд был сосредоточен на одном – поиске препаратов, которые можно было бы вывести на рынок для улучшения жизни. Прибыль была вторичной. Компания Vertex решила дать шанс этой новой модели венчурной филантропии.
Пол Негулеску и его группа продолжили работать над VX-770, и после некоторых многообещающих результатов на реальных клетках легких человека они были готовы испытать препарат на пациентах. Ученые надеялись, что VX-770 ослабит симптомы, замедлит прогрессирование болезни и в целом будет хорошо переноситься. Вместо этого исследование второй фазы, результаты которого были опубликованы в 2010 г., с участием 20 пациентов, имеющих соответствующий генетический дефект, показало увеличение функции легких на 8,7 % – совершенно неожиданное улучшение. Информация о более крупном исследовании третьей фазы была обнародована в сентябре 2011 г. в The New England Journal of Medicine. И снова результаты были впечатляющими. У пациентов наблюдалось увеличение функции легких на 10 %, повышение массы тела и ослабление симптомов{280}. Увеличение функции легких на 10 %, притом что у больных муковисцидозом она обычно снижалась каждый год, могло поразительным образом улучшить их физические возможности и общее самочувствие. Это были неслыханные результаты для такой тяжелой и безжалостной болезни.
С момента разработки концепции до открытия низкомолекулярного препарата и успешного клинического испытания прошло всего 14 лет. Достигнутый прогресс в изучении муковисцидоза и разработке лекарства не характерен для подобных сложных и смертельных заболеваний. Не менее важно то, что настал момент «доказательства концепции» применения низкомолекулярных препаратов при муковисцидозе. В Фонде по борьбе с муковисцидозом царило приподнятое настроение, но был и повод для беспокойства. Восхождение на Эверест значительно продвинулось, но лишь для небольшого процента пациентов. Девяносто шесть процентов из них, те, у кого не было специфической мутации, при которой помогает препарат VX-770 (теперь известный под названием ивакафтор), все еще находились ближе к базовому лагерю, чем к вершине.
Следующим протестированным низкомолекулярным препаратом Vertex была комбинированная таблетка, состоящая из ранее одобренного ивакафтора и нового препарата лумакафтора. Нацеленный на мутацию delF508 – наиболее распространенную генетическую мутацию при муковисцидозе, которую нашли Цуй и Коллинз, – этот препарат может подойти 50 % пациентов. Безусловно, судя по шансам, его успех было сложно предсказать, так как около 90 % препаратов на последних этапах клинических испытаний так и не доходят до пациентов, потому что они либо неэффективны, либо плохо переносятся, либо имеют побочные действия, которые не проявлялись до проведения испытаний на людях. Примечательно, что испытания ивакафтора/лумикафтора прошли успешно, и 2 июля 2015 г. FDA одобрило его применение.
Поскольку в нашем центре муковисцидоза в Филадельфии около 50 пациентов имеют эту мутацию, из нашего офиса в аптеки полетели рецепты. Тысячи рецептов были выписаны сотнями центров муковисцидоза по всей стране. Это был поистине исторический день примерно для 15 000 пациентов: они впервые держали в руках таблетку, которая на самом деле изменяла болезнь, а не просто очищала слизь и подавляла ее образование.
Энтузиазм несколько поутих, так как данные были не такими надежными, как в отношении ивакафтора и мутации G551D; исследование, результаты которого были опубликованы в 2015 г. в The New England Journal of Medicine, показало среднее увеличение функции легких на 2,8 %{281}. К счастью, сразу за исследованиями ивакафтора и ивакафтора/лумикафтора начались новые испытания третьей фазы по другому препарату Vertex – теакафтор/ивакафтор. Этот препарат также предназначался для 50 % пациентов с мутацией delF508, и изданные в The New England Journal of Medicine в ноябре 2017 г. результаты продемонстрировали несколько более высокую эффективность, чем у ивакафтора/лумикафтора, – увеличение функции легких на 4 %{282}. Несмотря на успех и последующее одобрение FDA, полученное в отношении препарата теакафтор/ивакафтор в феврале 2018 г., некоторое разочарование оставалось, потому что эффективность препаратов ивакафтора/лумикафтора и теакафтор/ивакафтор была всего лишь умеренной и снова только примерно половина больных муковисцидозом могли использовать этот модулятор белка.
Следующий большой скачок в терапии модуляторами белков произошел в 2019 г., когда были опубликованы результаты по препарату, который содержит три модулятора белков, усиливающих действие друг друга. Исследование, опубликованное в The New England Journal of Medicine, показало среднее увеличение функции легких на 14 % – больше чем в три раза по сравнению с результатами при применении теакафтор/ивакафтор{283}. Не менее важно и то, что при такой превосходной эффективности препарат достаточно сильнодействующий и помогает многим больным муковисцидозом, у которых мутации в гене привели к более серьезным дефектам в белке. В октябре 2019 г. FDA одобрила применение ивикафтора/тезакафтора/элексакафтора, и доля больных муковисцидозом, которым можно помочь, подскочила с 55 до почти 95 %.
Истории пациентов, принимающих ивикафтор/тезакафтор/элексакафтор, иллюстрируют, что изменяется как болезнь, так и жизнь. Пациентов, которые раньше следили за тем, как их имена поднимаются в списках на пересадку, теперь вычеркивают из этих списков. Пациенты, которые обычно планировали три или четыре визита в больницу в год, чтобы подлечиться при обострениях, вместо этого бронируют гостиницы, отправляясь в отпуск. Ежедневные отхаркивания крови испарились. Вместо того чтобы просыпаться по три-четыре раза за ночь, чтобы откашлять слизь, пациенты испытывают необычные ощущения, проспав всю ночь и проснувшись бодрыми. Один пациент прокомментировал это так: «Это совершенно новые ощущения. Мой кашель практически исчез. Я могу ходить, не задыхаясь от кашля. Я чувствую, что мои легкие чистые». Другая пациентка, женщина средних лет, набрала почти 7 кг и заметила: «Наконец-то у меня есть попа! Впервые в жизни! Я так счастлива!»{284}
Сейчас, когда около 95 % больных муковисцидозом принимают модулятор белка, их продолжительность жизни увеличивается. В 2017 г. на конференции по муковисцидозу в Северной Америке доктор Престон Кэмпбелл, возглавивший Фонд по борьбе с муковисцидозом после ухода Боба Билла на пенсию в 2015 г., поразил всех присутствующих, объявив на открытии конференции, что в прошлом году ожидаемая средняя продолжительность жизни пациента, родившегося с муковисцидозом, увеличилась с 41 года до 47 лет, что является самым большим приростом за последние десятилетия.
Но Фонд по борьбе с муковисцидозом не удовлетворен даже успехом одобренных FDA модуляторов белка. Генная терапия, когда-то считавшаяся мертвой, возрождается в другой системе. Вирусы сражаются с человеком миллионы лет, но миллионы лет они сражаются и с бактериями. В ходе этой борьбы бактерии выработали защитную систему под названием CRISPR, который может как разрезать ДНК вторгающегося вируса, так и вставлять на место нормальную ДНК. Сообщество, связанное с муковисцидозом, предполагает, что с помощью CRISPR-фермента можно будет вырезать дефектную часть генетического кода у пациентов с муковисцидозом и в то же время предоставить системе CRISPR шаблон для нормального гена, который нужно будет вставить после устранения дефектного. Если бы это могло произойти на уровне стволовых клеток, все впоследствии произведенные клетки легкого имели бы нормальный ген муковисцидоза.