При обычных обстоятельствах, когда клетки умирают, в ходе клеточной уборки они удаляются из организма. Однако эти клетки, подобно зомби в фильмах ужасов, не умирают. Следовательно, если только нас не погубит неконтролируемое воспроизводство раковых клеток, мы умрем под грудой мусора из собственных сенесцентных клеток. (Напоминание себе: расслабься и наслаждайся жизнью.)
Биохимик Ян ван Дерсен и его коллеги обнаружили химический маркер, отличающий определенные сенесцентные клетки от здоровых, а затем ввели препарат под названием AP20187, вызывающий смерть состарившихся клеток. Такие препараты называются сенолитиками (название образовано от первой части слова senescence – «дряхлый» и слова lytic – «разрушающий»), а предложенный метод лечения – сенотерапией. Ван Дерсен обнаружил, что очищение молодых мышей от зомби-клеток сдерживает старение[822]. У постаревших мышей замедлялось развитие возрастных заболеваний. По всей видимости, удаление сенесцентных клеток запускает некоторые механизмы естественного восстановления тканей[823]. Последующая работа с мышами показала, что удаление зомби-клеток таким способом может устранить повреждения, вызванные заболеваниями легких, а также восстановить поврежденную хрящевую ткань; кроме того, продолжительность жизни при этом увеличивается на 25 процентов[824]. А еще этот метод может предотвратить потерю памяти[825].
Сегодня идентифицировано и проверено четырнадцать разных сенолитиков[826], но каждый из них воздействует на определенную разновидность сенесцентных клеток. «Без сомнения, для разных показаний необходимо разрабатывать разные препараты, – говорит молекулярный биолог Натаниэл Дэвид. – В идеальном мире не пришлось бы это делать. Но, к сожалению, наша природа не получила такого приказа»[827]. В момент написания этих строк компания Дэвида Unity проводила клинические испытания по введению сенолитиков в поврежденные ткани, такие как пораженные артритом суставы. Препарат компании воздействует только на те сенесцентные клетки, которые накапливаются в коленях[828].
Сложность всего этого процесса в том, что клеточная сенесценция – это хороший механизм, ведь поврежденная клетка способна бесконтрольно делиться, а это вызывает рак. Применение сенолитиков может нарушить процессы, в обычных обстоятельствах подавляющие развитие онкологического заболевания, если их действие направлено на досенесцентные клетки, которые станут либо зомби, либо раковыми клетками. Есть и другие проблемы. У крыс сенолитики замедляют заживление ран. Пока не существует ни одного известного лекарства такого типа, безопасного для людей. Один исследователь сказал по этому поводу следующее: «Все выглядит хорошо у мышей, но у людей все идет не так, как надо»[829]. Но даже если сенолитики окажутся безопасными для людей, все равно остается риск того, что они могут способствовать росту раковых клеток. Если бы только был какой-то способ остановить развитие рака раньше, чем он возьмет верх.
В 2018 году два иммунолога, Джим Эллисон и Тасуку Хондзе, получили Нобелевскую премию за открытие иммунотерапевтических методов лечения онкологических заболеваний. (Напоминаю: рак – это неконтролируемое деление клеток.) Эллисон работал над методом, который он назвал блокадой иммунных контрольных точек. (Я упоминал о его работе в главе 5, посвященной эмоциям.) Он планировал использовать иммунную систему организма, для того чтобы атаковать раковые клетки в случае их формирования. Собственно говоря, это и происходит постоянно без нашего ведома. Эллисон говорит:
Иммунная система не знает, какой у вас рак, ей известно только о существовании клеток, которых не должно быть. Я подумал, что можно не принимать во внимание разновидность заболевания и просто создать блокировку факторов, подавляющих естественную иммунную реакцию организма.
В поисках посторонних объектов Т-клетки циркулируют по всем системам. В 1982 году я исследовал структуру Т-клеток, TCR-рецептор (рецептор Т-клеток). К сожалению, опухолевая клетка не включает Т-клетки, для этого необходим второй сигнал, который генерируют антигенпрезентирующие клетки. В частности, белок CD28 подает сигналы, создающие множество иммунных реакций. Молекула CTLA-4 отключает его – это ингибирующая система. Без CTLA-4 вы умрете, поскольку иммунная система атакует все без исключения, в том числе здоровые клетки и ткани. Еще один выключатель Т-клеток – PD-1.
Раковые клетки не генерируют для антигенпрезентирующих клеток второй сигнал, необходимый иммунной системе, поэтому получают преимущество. Существует период, на протяжении которого можно на несколько недель отключить (притормозить) ингибирующее действие CTLA-4 и PD-1, для того чтобы уничтожить раковые клетки. Теоретически такая блокировка контрольных точек должна работать в случае любого вида рака[830].
Управление по надзору за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов США одобрило препараты ипилимумаб (для CTLA-4) и ниволумаб (для PD-1), созданные на основе исследований Эллисона для лечения меланомы; иногда эти два препарата назначают вместе. Курс лечения обычно сводится к внутривенному введению препарата четыре раза с интервалом примерно три недели (некоторые случаи меланомы требуют дополнительного лечения). Эти лекарства относятся к числу первых иммунотерапевтических препаратов на рынке и, будучи таковыми, имеют ограниченную ценность в связи с вероятностью серьезных побочных эффектов. После применения одного только ипилимумаба у 60 процентов пациентов возникли такие негативные побочные эффекты, как колит, гепатит и воспаление шишковидной железы, а у 1 процента пациентов развился диабет. Препарат не тестировался на беременных женщинах, но, по мнению ученых, может оказывать токсичное влияние на плод. «Если дать волю иммунной системе, это может привести к очень плохим последствиям, – говорит Эллисон с явным преуменьшением, – а значит, необходимо делать это осторожно»[831].
Анализ показал, что на протяжении первых трех лет после лечения 80 процентов пациентов умирают[832]. Однако у 20 процентов, преодолевших этот рубеж, показатель выживаемости за 10 лет близок к 100 процентам. Эти данные важно рассматривать в перспективе. В прошлом выживаемость пациентов с прогрессирующей меланомой была очень низкой: средний общий уровень за 8 месяцев и всего 10 процентов за 5 лет. Сегодня, помимо этих двух лекарств, одобрены и многие другие препараты, рассчитанные на разные виды рака, такие как меланома, почечно-клеточная карцинома, лимфома Ходжкина, рак мочевого пузыря, головы и шеи, карцинома Меркеля, а также колоректальный рак, рак желудочно-кишечного тракта и гепатоцеллюлярный рак. Не так давно появились сообщения, что в 2019 году Управление по надзору за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов США одобрило применение ингибитора контрольных точек под названием китруда (я упоминал о нем в связи с Джимми Картером) в случае некоторых видов рака простаты. У одного пациента всего через несколько недель терапии уровень специфического антигена предстательной железы снизился с более чем сотни до менее одного, а его рак был уничтожен.
В ближайшие годы нам предстоит решить сложную задачу – найти способы уменьшения побочных эффектов, возможно, путем целенаправленного воздействия на выключатель раковых клеток, не позволяя препаратам затрагивать другие системы. Кроме того, необходимо тщательнее изучить взаимодействие с другими системами. Если кишечный микробиом недостаточно развит (поврежден антибиотиками или химиотерапией, которую часто применяют при онкологических заболеваниях), такие методы лечения вообще не работают. Чем разнообразнее ваш кишечный микробиом, тем эффективнее иммунотерапия. Но мы не знаем причин этого.
Иммунотерапевтическим методам лечения рака уделяется большое внимание в лабораториях. Я предсказываю, что в ближайшие 5–10 лет эти методы будут совершенствоваться, а их роль с точки зрения увеличения продолжительности жизни станет более весомой, что позволит уничтожить грозного убийцу, мешающего нам жить дольше. Как показано на представленном ниже рисунке, при традиционных методах лечения выживаемость близка к нулю.
Сплошная черная линия – кривая выживания в контрольной группе
Пунктирная линия – традиционные методы лечения рака
Серая линия – иммунотерапия
Конечно, это замечательные новости, но не окончательное решение проблемы долголетия. По некоторым подсчетам, даже в случае решения проблемы рака люди будут умирать от других болезней, таких как сердечно-сосудистые заболевания и нейродегенерация. В начале этой главы я задал гипотетический вопрос: жили бы мы вечно, если бы можно было устранить болезни? Возможно, да, но до этого еще далеко. Большинство заболеваний вызваны биологическим старением. Устранение болезней, существующих сегодня, позволило бы появиться новым и добраться до вас, как в игре Whac-A-Mole («Убей крота»). Скорее всего, они нам тоже не понравились бы.
Ранее я уже упоминал о прионах – неправильно свернутых вариантах белка, которые способны распространяться подобно инфекции, заставляя нормальные копии белка принимать такую же неправильную форму. За их открытие Стенли Прузинер получил Нобелевскую премию. Впервые кому-то удалось доказать, что болезнь может передаваться не только посредством заражения, например, бактериями или вирусами, но и через инфекционный белок. Прузинер уже давно высказывал мнение, что прионы принимают участие в развитии болезни Альцгеймера, но мало кто воспринимал его слова всерьез. Как вы помните, болезнь Альцгеймера диагностируют по наличию амилоидных бляшек и сгустков тау-белка в головном мозге при снижении когнитивных функций.