Хотя эпигенетические модификации могут передаваться от клетки к ее потомкам в течение жизни организма, обычно они не передаются потомкам организма, то есть не распространяются на следующее поколение. «Процесс выработки половых клеток обычно стирает все эпигенетические отметки, – подчеркивает Файнберг. – С точки зрения эпигенетики у вас получается чистый лист». А если эпигенетические отметки обычно не держатся долго, не так-то легко представить себе, каким образом они могут играть сколько-нибудь существенную роль в эволюции – разве что важна не их стабильность, а их нестабильность.
Файнберговский «новый взгляд на эволюцию» скорее подразумевает не еще один способ кодирования специфических характеристик (как полагают Яблонка и ее единомышленники), а восприятие эпигенетических отметок как чего-то такого, что вносит элемент случайности в картину экспрессии генов. По мнению Файнберга, во флуктуирующих средах у генетических линий, способных давать потомство с изменчивой картиной генетической экспрессии, больше шансов выдержать превратности эволюции.
Верна ли эта «гипотеза неопределенности»? Некоторые факты вроде бы подтверждают, что эпигенетические модификации (а не генетические мутации и не экологические факторы) несут ответственность за весьма многие изменения в характеристиках организмов. Скажем, мраморный рак проявляет удивительную изменчивость в раскраске, размерах, скорости роста, продолжительности жизни, поведении и других чертах, даже когда генетически идентичные животные растут в совершенно одинаковых условиях. А в 2010 году исследователи обнаружили существенные эпигенетические различия между генетически идентичными человеческими близнецами. Основываясь на полученных данных, ученые предположили, что случайные эпигенетические вариации на самом деле «гораздо важнее» экологических факторов, когда мы пытаемся объяснить различия между близнецами.
Новые подтверждения этой теории Файнберг получил в ходе совместной работы с гарвардским биостатистиком Рафаэлем Иризарри. Один из главных эпигенетических механизмов – добавление метильных групп (СН3–) к ДНК. Файнберг и Иризарри изучали характер метилирования ДНК у мышей. «Мы брали мышей одного и того же помета, они питались одним и тем же кормом, пили одну и ту же воду, жили в одних и тех же условиях», – говорит Файнберг.
И несмотря на это, ученые выявили сотни участков генома, на которых картина метилирования (в рамках определенной ткани) чрезвычайно отличалась у разных подопытных особей. Любопытно, что эти изменчивые области генома, судя по всему, имеются и у человека. Иризарри поясняет: «Метилирование может протекать весьма различно у разных людей, в разных типах клеток, в разных клетках одного и того же типа и даже в разное время в пределах одной и той же клетки».
На долю Иризарри выпала работа по составлению перечня генов, как-то связанных с областями, которые могли бы (по крайней мере, теоретически) подвергнуться разным формам метилирования. Результаты поразили его. Список генов, проявляющих высокую степень эпигенетической пластичности, очень во многом совпал со списком генов, регулирующих начальное развитие эмбриона и построение плана тела. «Это удивительно, и это противоречит интуитивным представлениям, поскольку вы не ожидаете найти такого рода изменчивость в этих генах, задающих важнейшие характеристики», – говорит Файнберг.
Эти результаты подтверждают идею о том, что эпигенетические изменения в ДНК размывают связь между генотипом (генетическим составом организма) и фенотипом (его формой и поведением). «Возможно, это поможет объяснить, почему в ходе развития организма так высока степень изменчивости генетической экспрессии», – замечает Гюнтер Вагнер, биолог-эволюционист из Йельского университета. Но это не обязательно означает, будто эпигенетические изменения носят адаптивный характер, добавляет он: «Пока слишком мало исследований, уточняющих условия, при которых в процессе эволюции мог бы развиться подобный механизм».
Начав совместно с Файнбергом разрабатывать эту идею, Иризарри построил компьютерную модель, призванную помочь более зримо представить гипотезу. Первым делом он смоделировал, что произошло бы в среде с фиксированными условиями, где преимуществом для человека был бы большой рост. «Более высокие чаще выживают, у них больше детей, и в конечном счете все становятся высокими», – описывает он эту ситуацию.
Затем он смоделировал изменчивую среду, где в разные периоды преимуществом для человека является то большой, то малый рост. «Если при этом вы человек высокий и все дети у вас тоже дылды, ваша семья скоро вымрет», – говорит ученый. В долгосрочной перспективе при таком сценарии выигрывают лишь те, чье потомство имеет значительный разброс роста, то есть обладает изменчивостью по этому параметру.
Результат не кажется противоречивым. «Из теории мы давно знаем, что механизмы, порождающие «случайную» фенотипическую изменчивость, в ходе отбора могут получать предпочтение перед теми, которые порождают один-единственный фенотип», – говорит Тобиас Уллер, оксфордский специалист по биологии развития. Однако показать, что нечто теоретически вполне возможно, гораздо легче, нежели продемонстрировать, что изменчивость в метилировании возникла в процессе эволюции благодаря тому, что она резко увеличивает выживаемость.
Джерри Койн, эволюционный генетик из Чикагского университета, выражается прямее и грубее. «Нет и крупицы доказательств, будто вариации в метилировании адаптивны, будь то в пределах одного вида или среди нескольких видов, – утверждает он. – Я знаю, эпигенетика – явление интересное, но ее принудительно распространили на эволюцию. Мы еще очень далеки от понимания того, зачем вообще нужна эпигенетика. Может, она и играет роль в эволюции, но даже если и играет, то очень небольшую».
А вот для Сьюзен Линдквист из Массачусетского технологического института это вдохновляющая и вполне логичная идея. «Эпигенетика не только влияет на признаки, но и увеличивает их разнообразие, тем самым увеличивая и разнообразие фенотипа», – считает она. Чем больше фенотипическое разнообразие, тем выше шансы популяции пережить грядущие жизненные невзгоды.
Линдквист изучает прионы – белки, способные не только «переключаться» между двумя разными состояниями, но и передавать свое состояние другим прионам. Они известны главным образом из-за того, что вызывают такие недуги, как болезнь Кройцфельдта – Якоба (коровье бешенство). Линдквист полагает, что в них кроется еще один эпигенетический механизм эволюционного хеджирования. Взять хотя бы Sup35, белок, который входит в состав клеточной аппаратуры, производящей белки. В дрожжах Sup35 имеет тенденцию переходить в состояние, когда молекулы этого белка слипаются вместе – спонтанно либо в ответ на какое-то стрессовое воздействие среды. В свою очередь, это может изменить белки, вырабатываемые клетками, говорит Линдквист. Некоторые из таких изменений способны оказаться вредоносными. Однако Линдквист и ее коллеги показали, что подобные перемены, по-видимому, помогают дрожжевым клеткам выживать в тяжелейших условиях, в которых иначе они бы просто погибли.
Яблонка по-прежнему убеждена, что эпигенетические метки играют важную роль в эволюции благодаря «неоламаркианскому» наследованию, но она приветствует работу Файнберга и Иризарри. «Не помешало бы сосредоточиться на изучении видов, которые живут в средах с часто меняющимися условиями, – предполагает она. – Там можно ожидать большей степени метилирования, большей изменчивости и наследования этой изменчивости от одного поколения к другому».
При всей своей необычности гипотеза Файнберга отнюдь не бросает вызов магистральным представлениям об эволюции. «Это в чистом виде популяционная генетика», – замечает Койн. Благоприятные мутации в этой картине по-прежнему побеждают, пусть их экспрессия и несколько размыта. Если Файнберг прав, получается, что эволюция отбирает не сами эпигенетические черты, а закодированный в генах механизм выработки эпигенетической изменчивости. Это может порождать изменчивость как совершенно случайным образом, так и в ответ на действие экологических факторов (а может быть, обе разновидности изменчивости одновременно).
Как предсказывает Файнберг, если эпигенетическая изменчивость, порожденная этим механизмом, играет роль при каких-то заболеваниях, то, скорее всего, это ожирение и диабет – тут в долгосрочной эволюционной перспективе выигрывают генетические линии, обладающие механизмом, который позволяет пережить экологические флуктуации.
Несколько лет назад Файнберг, Иризарри и их коллеги изучали метилирование ДНК в лейкоцитах из проб крови, взятых у одних и тех же обитателей Исландии в 1991 и 2002 году. Они сумели выявить более 200 изменчиво метилированных участков.
Чтобы определить, имеют ли эти изменчивые участки какое-то отношение к болезням человека, ученые стали искать связь между плотностью метилирования и индексом массы тела. Для четырех из участков действительно обнаружилась корреляция. Каждый из этих участков располагался в пределах генов, о которых известно, что они регулируют массу тела или отвечают за диабетические процессы (либо находился рядом с такими генами). По мнению Файнберга, это обнадеживающий результат. Он утверждает: если случайные эпигенетические вариации действительно в существенной степени влияют на риск заболеть распространенными недугами, то выяснение причин этих болезней может оказаться проще, чем мы думали. Главное здесь – сочетание генетического анализа с эпигенетическими измерениями.
Файнберг готов признать, что его идея может оказаться и ошибочной. Но он только рад подвергнуть ее проверке. А вдруг, предполагает он, это и есть недостающее звено в нашем понимании связи между эволюцией, развитием индивидуального организма и распространенными заболеваниями? «Может статься, это довольно-таки важная находка», – допускает ученый.
Много шума из ничего
Обычно мы считаем шум (случайные сигналы) проблемой. Однако во многих системах, как биологических, так и технических, шум предоставляет массу интересных возможностей.