Другой, более актуальный и знакомый большинству пример – джетлаг. До изобретения самолетов синдром смены часового пояса не был известен и едва ли мог проявляться и влиять на нас. Что может быть более удручающим, чем раннее пробуждение на следующий день после трансатлантического перелета из Европы в Америку: находите себя в постели среди ночи, знаете, что не выспались, и одновременно понимаете, что сна нет ни в одном глазу и заснуть просто невозможно. Феномен джетлага возникает из-за рассогласования между внутренним временем, которое диктуется биологическими часами, и временем «снаружи». Или, наоборот, в зависимости от того, когда произошло приземление, ваш организм требует сна, а за окном светит солнце, вы готовитесь к важному докладу на совещании и впереди предстоит долгий вечер разговоров и обильный ужин, который не совсем уместен в пять часов утра по внутренним часам.
Путь к пониманию того, откуда берутся биологические ритмы, был долгим и тернистым. Термин «циркадианные ритмы» предложил американский ученый Франц Халдберг в 1959 году. Он, один из основоположников современной хронобиологии, умер в 2013 году, так и не получив Нобелевской премии, на которую его неоднократно номинировали. К середине прошлого века не осталось никаких сомнений, что такие ритмы – фундаментально важный биологический процесс, который реально существует, а не просто артефакт измерений или нечто, что возникает само по себе пассивно как ответ на внешние изменения. Существование биоритмов было установлено на лабораторных животных еще в 1920-х годах, когда ученые заметили, что активность и покой животных происходят примерно в одно и то же время, независимо от условий, в которых подопытные находились, – в совершенной темноте, например, но при постоянной температуре и непрекращающемся доступе к пище и воде.
Подобные наблюдения, в которых участвовали люди, на протяжении нескольких десятилетий проводились другим основателем хронобиологии Юргеном Ашоффом[51]. В конце 1950-х исследователь увлекся серией уникальных бункерных экспериментов, в которых изолированные от внешней временнóй информации участники жили только по собственным биологическим часам. Ашофф, кстати, начал исследования с себя и провел довольно много времени в бункере. Воспитав множество учеников – пионеров хронобиологии, – ученый внес огромный вклад в современные представления о биологических часах, уточнив, что «внутренние сутки» человека редко равны в точности 24 часам. Их период или меньше, или больше, и каждый день осуществляется подстройка – световая адаптация к земным суткам. Как происходит этот процесс? Для этого необходимо совершить небольшую виртуальную экскурсию в молекулярные и нейроанатомические механизмы биологических часов.
Ключевым моментом в функционировании молекулярных биологических часов является существование так называемой отрицательной обратной связи. Это знакомое каждому явление, стоит только вспомнить о термостате, приборе, который поддерживает определенную температуру в жилом доме, например. Уменьшение температуры ниже установленной запускает обогрев, а при достижении нужного значения обогреватель выключается; затем цикл повторяется – снова и снова. В этом примере температура – и регулируемый, и регулирующий фактор. Чем выше ее установить, тем скорее включится обогреватель. Многие физиологические процессы используют принцип отрицательной обратной связи, чтобы поддерживать постоянство внутренней среды – так называемая гомеостатическая регуляция. Например, похожим образом настраивается и гомеостатический механизм для регуляции сна: чем дольше человек или любой живой организм не спит, тем в большей степени проявляется необходимость сна, и, наоборот, чем дольше мы спим, тем меньше потребность во сне. Но вернемся к биологическим ритмам.
Отрицательная обратная связь осуществляется через контроль экспрессии генов – процесса, который влияет на преобразование генетической информации в продукт – белки или РНК, длинную цепь рибонуклеиновой кислоты. Ученые обнаружили, что перенос информации с ДНК на РНК, или транскрипция некоторых генов, происходит ритмически. Информация, «записанная» в виде последовательности нуклеотидов в молекуле ДНК – дезоксирибонуклеиновой кислоты, – должна транскрибироваться, то есть переписываться на молекулу РНК в такой форме, которую может интерпретировать механизм синтеза белка. На этом этапе РНК транспортируется из ядра клетки в сложное мембранное образование внутри клетки – эндоплазматическую сеть (ретикулум), – где происходит следующий важный этап – трансляция. Трансляция – это собственно синтез белка, который состоит в том, что генетический код, записанный в РНК, определяет последовательность аминокислот в полипептидной цепи. После того как белок построен, он должен определенным образом свернуться, приняв некоторую трехмерную структуру[52], которая в конечном счете и определяет его функцию, предназначение и последующую судьбу.
Посттрансляционные модификации белков, которые включают процессы, запускающие их деградацию, очень важны на этом этапе, в котором участвует ряд ферментов, присутствующих в транспортных органеллах и цитоплазме. Цикл начинается с того, что белки BMAL1 и CLOCK[53] – одна из двух важных пар белков часовых генов, задействованных в «работе» циркадианного ритма, связываются с участком ДНК, который отвечает за синтез других компонентов, таких как PER и CRY[54] – вторая пара белков часовых генов, – и запускает их транскрипцию. Эта пара PER и CRY, сформировавшись в эндоплазматической сети, затем формирует комплексы, которые транспортируются обратно в ядро и останавливают собственную транскрипцию путем взаимодействия с первой парой BMAL1 и CLOCK. В свою очередь, эти белки запускают и ингибируют[55] транскрипцию множества других генов, которые действуют таким же образом и, как следствие, также регулируются ритмически. Далее, находясь в цитоплазме, PER и CRY постепенно утилизируются и нейтрализуются. Когда их уровень снижается, уменьшается их ингибирующее влияние на BMAL1 и CLOCK, которые получают «зеленый свет» для запуска нового цикла транскрипции PER и CRY и т. д. В последние десятилетия были открыты несколько других вспомогательных циклов, регулирующих главный. Таким образом, сохранение квази-24-часового-ритма поддерживается благодаря взаимодействию множества элементов, которые проявляются в наших дневных ритмах поведения, физиологии, сна и бодрствования.
Первыми и важными исследователями биологических часов считаются американский физик и молекулярный биолог Сеймур Бензер и его ученик, генетик, изучавший хронобиологию, Рональд Конопка. В 1971 году ученые идентифицировали ген, влияющий на циркадианный ритм, назвав его period. А три американских генетика в 2017 году получили Нобелевскую премию по физиологии или медицине за открытия молекулярных механизмов, управляющих циркадианным ритмом: Майкл Росбаш, Джеффри Холл и Майкл Янг[56]. В 1994 году группа под руководством Джозефа Такахаши открыла у лабораторных мышей ген cloсk, который играет центральную роль в их биоритмах. Это стало свидетельством того, что механизм биологических часов устроен по одному и тому же принципу у многих, если не у всех, живых организмов.
Впоследствии было также доказано, что молекулярные биологические часы присутствуют в каждой клетке организма и многие внутриклеточные процессы определяются временем в каждый данный момент. Днем, например, активизируются процессы синтеза и накопления метаболических ресурсов, а ночью – их употребления. Живые организмы обладают феноменальной способностью «рассчитывать» приход и расход энергетических субстратов. Как мы уже упоминали, недавно ученые выяснили, что темпы расщепления крахмала ночью, когда фотосинтеза не происходит, в точности рассчитаны так, чтобы продержаться до утра, когда появится первая возможность восполнить запасы. С другой стороны, опыты с мутированием генов, которые формируют отрицательную обратную связь транскрипции и трансляции, показали, что часы можно замедлить или ускорить, но нарушение их хода не обходится без последствий. Известно, что мыши, у которых нарушено производство белка BMAL1, не только потеряны во времени (по крайней мере, если их содержать в условиях постоянного освещения или в темноте), но и страдают метаболическими нарушениями. Подобным же образом хронический джетлаг или работа в ночную смену, неизбежно нарушающие биологические ритмы, влекут за собой целый ряд сердечно-сосудистых заболеваний и нарушения обмена веществ. Так, наличие биоритмов и точное функционирование биочасов максимально способствует выживанию в предсказуемом мире. Однако в цену этого качества заложены трудности или даже невозможность приспособиться к непредсказуемым изменениям.
Другой основополагающий принцип внутренних биологических часов – их синхронизация с вращением Земли. Как любят говорить хронобиологи: в чем смысл часов, если они не показывают правильное время? Главный сигнал, который сообщает о внешнем времени, – это уровень освещения. Свет, падающий на сетчатку глаза, активирует фоторецепторы, которые передают сигнал в так называемое супрахиазматическое ядро гипоталамуса, находящееся в обоих полушариях прямо над пересечением зрительного нерва. Супрахиазматическое ядро – главная анатомическая структура мозга, ответственная за получение световой информации (именно сюда и поступает первый и главный поток информации извне) и передачу этой информации всем остальным органам и клеткам организма, которые не получают свет непосредственно.
Наличие биоритмов и точное функционирование биочасов максимально способствуют выживанию в предсказуемом мире.