Как мы уже не раз обсуждали, процесс сна невозможно отделить от спящего организма. С другой стороны, сон определяется прежде всего отношением между организмом и его окружением. Таким образом, влияние извне – из окружающей среды – и изнутри сходятся на общие, перекрывающиеся механизмы реагирования, на похожие молекулы. Трудно удержаться от соблазна заключить, что существует довольно тонкий баланс между нашей автономией (или просто ее иллюзией) и одновременно неразрывной связью с окружением, в котором мы существуем. То, как отвечает сон на внешние влияния, представляет прекрасный пример этой связи.
Начнем с главного и жизненно необходимого химического элемента, который влияет на биоритмы и сон и является самым бесспорным свидетельством нашей связи с внешним миром, – с кислорода.
Мы уже упоминали о скептическом отношении к растениям, которое культивировалось тысячелетиями. Платон считал растения низшей формой жизни после животных и, естественно, человека. По его утверждению, существование растений не имеет смысла само по себе, и они предназначены исключительно для того, чтобы обеспечивать нам, высшим созданиям, пропитание. В иерархии живого мира, предложенной Аристотелем, растения также находились в самом низу пирамиды. До сих пор, когда мы говорим о пищевых (трофических) цепях, растения находятся у самого основания, и им отведена роль использования энергии солнца для синтеза органических макромолекул, которые употребляет человек. Однако роль растений не ограничивается только этим «производством» – помимо глюкозы, они производят кислород, без которого жизнь других существ – например, нас с вами – невозможна. Популярный итальянский профессор Стефано Манкузо в своих книгах, включая последнюю «Нация растений»[184], напоминает, что они – доминирующий вид жизни на нашей планете по общему объему биомассы (80 %), равно как и по влиянию на мир, каким мы его знаем сегодня. Восемьдесят процентов трудно сопоставить с 0,01 % биомассы Homo sapience. Пожалуй, стóит наконец поумерить амбиции и попытаться привыкнуть к роли незначительного меньшинства, которое находится в полной власти других организмов!
На заре зарождении жизни на планете атмосфера Земли не содержала кислорода. Однако позже, на протяжении последующих миллионов лет, после появления фотосинтеза и первых растений, живые организмы столкнулись с необходимостью приспособиться к функционированию в более враждебной среде, в которой уровень кислорода – в чистом виде крайне токсичного газа – быстро увеличивался.
По одной из теорий, циркадианные ритмы возникли как стратегия защиты от пагубного влияния солнечной радиации. Можно только догадываться, сколько видов и всевозможных жизненных форм было принесено в жертву неумолимому эволюционному процессу, прежде чем появились адаптации, которые позволили приспособиться к периодичности вращения Земли. Параллельно с этим живым организмам был брошен вызов: накопление кислорода в атмосфере и снижение концентрации углекислого газа. Вполне возможно, что 24-часовая периодичность этого цикла – кислород увеличивался прежде всего днем – также повлияла на развитие и последующее усложнение молекулярных механизмов биологических часов и, скорее всего, именно поэтому, как было установлено, циркадианный осциллятор тесно взаимодействует с внутриклеточными системами адаптации к внешним изменениям уровня кислорода.
Нобелевская премия по физиологии или медицине 2019 года была вручена трем ученым Уильяму Кэлину, Греггу Семензе и Питеру Рэтклиффу за открытие механизма адаптации клеток к кислороду. Семенза, изучая отношения между геном эритропоэтина и гипоксией, обнаружил белковую группу HIF1A[185] (индуцируемый гипоксией фактор 1α). Роль HIF1A, относящейся к группе так называемых транскрипционных факторов, состоит в регуляции экспрессии генов. Как известно, транскрипционные факторы, помимо прочего, отвечают за поддержание и характеристики циркадианных ритмов всех живых организмов: от растений и микробов до людей и других животных. Таким образом, и молекулярный циркадианный осциллятор, и факторы, индуцируемые гипоксией, являются частью распределенного механизма, который регулирует множество разнообразных клеточных процессов, способствующих выживанию и процветанию клеток как в нормальных, так и экстремальных условиях. Например, при снижении количества кислорода HIF1А может способствовать переключению на синтез АТФ – аденозинтрифосфата, главного источника энергии – без кислорода, путем гликолиза. Нетрудно заметить параллель с ролью циркадианных ритмов, которые настраивают наш метаболизм на ожидание приема пищи в определенное время!
Взаимное влияние гипоксии и циркадианных ритмов было продемонстрировано в изящных экспериментах на лабораторных мышах, которые проводила группа израильского ученого Гэда Ашера из Института Вейцмана. Ученые обнаружили, что клеточный ответ на гипоксию зависит от времени суток и различен для разных органов и тканей организма. Экспериментальная нейтрализация фактора HIF1 приводила к потере чувствительности клетками колебаний уровня кислорода в организме, что нарушало настройку циркадианного осциллятора к поступающему извне кислороду.
Органы человека, участвуя в разнообразных физиологических процессах, отличаются широкой специализацией, и их активность зависит от времени суток и фаз биоритма. В каждый данный момент наше тело находится одновременно в нескольких временны́х измерениях, если взять фазу молекулярного осциллятора как точку отсчета. Легкие, сердце, мозг, печень – каждый орган живет по своему времени, но в точном согласии с остальными частями организма и, конечно, режимом: приемом пищи и циклом дня и ночи. Все это обеспечивает слаженный механизм, связывающий результаты прошлого и будущее, к которому необходимо подготовиться, чтобы достичь физиологического гомеостаза. В зависимости от текущего состояния и метаболической нагруженности определенного органа в каждый данный момент времени он будет более или менее подвержен влиянию гипоксии. Благодаря наличию таких факторов, как HIF1, и его тесному сотрудничеству с механизмом циркадианных ритмов наш организм всегда готов к адекватному ответу на изменения уровня кислорода.
Другой любопытный эксперимент, проведенный Ашером и его коллегами, заключался в изучении того, как гипоксия влияет на поведенческие ритмы активности и покоя у мышей. Ученые подвергли грызунов экспериментальному джетлагу, который заключался в смещении их дня и ночи на шесть часов вперед, что соответствует перелету из Москвы в Якутск. На следующее утро в другом часовом поясе (в нашем конкретном случае отличающемся на шесть часов) большинство просыпаются исполненными бодрости после освежающего сна, когда как у москвича в соответствии с внутренними часами только середина ночи. Подсчитано, что у людей, так же как и у мышей, на «приспособление» к каждому сдвинутому часу уходит в среднем один день. Однако авторы этого исследования неожиданно обнаружили, что снижение уровня кислорода в воздухе всего на несколько процентов (с 21 до 14–16 %) значимо ускорило адаптацию к джетлагу! Этот эффект напрямую зависел от функционирования фактора, индуцируемого гипоксией. Исследование, естественно, вызвало огромный интерес, вплоть до предложения снизить уровень кислорода на бортах самолетов дальнего следования, чтобы ускорить темпы адаптации к новому ритму на месте назначения. Понимание механизмов, связывающих биоритмы и гипоксию, помогает объяснить влияние апноэ – задержку дыхания – на суточные ритмы разнообразных физиологических процессов: от метаболизма, который нередко сопутствует апноэ, до нарушения когнитивных функций во время бодрствования.
В каждый данный момент наше тело находится одновременно в нескольких временны́х измерениях, если взять фазу молекулярного осциллятора как точку отсчета.
Связь между гипоксией и суточными ритмами отдыха и бодрствования представляет также огромный интерес для изучения и понимания регуляции сна в естественных условиях наряду с такими уже названными важными факторами, как свет или наличие пищи. Кроме того, мы также рассматривали отличия сна животных в природе и лабораторных условиях, когда лабораторные мыши, например, содержались в условиях строго контролируемого цикла дня и ночи. Каждый день в определенное время включается свет и затем, обычно спустя 12 часов, он также внезапно выключается до утра, которое наступает предсказуемо – через 12 часов. В естественных же условиях большинство животных сами выбирают, когда им нужно получить свет и сколько в течение суток. Теоретически ночные грызуны могут жить исключительно в темноте, глубоко в норах, никогда не подвергая себя прямому действию света. Это замечание имеет прямое отношение к главному предмету обсуждения данной главы: помимо отсутствия света, жизнь под землей требует адаптации к довольно отличающемуся составу вдыхаемого воздуха. Исследования показывают, что кислорода в таких условиях может быть намного меньше, а углекислого газа намного больше. Учитывая «социальный фактор» – жизнь грызунов колониями или семьями, в отличие от изолированного содержания в лаборатории, – нетрудно представить: сон в реальных условиях может сильно отличаться от устроенных человеком.
Помимо отсутствия света, жизнь под землей требует адаптации к довольно отличающемуся составу вдыхаемого воздуха.
В Лондонском зоопарке есть павильон с ночными животными. Для удобства посетителей и самих животных они содержатся в «перевернутом» режиме. Когда снаружи день, у них ночь и наоборот. Здесь можно увидеть ночных лори, галаго и летучих мышей, а также голого землекопа. Это удивительное животное проводит всю жизнь под землей и характеризуется целым рядом адаптаций: от особенностей метаболизма, сложной социальной организации сообщества, в котором они живут, сниженной чувствител