ьности к боли до долгожительства и способности переносить экстремальные условия, такие как гипоксия, например. Последнее имеет немаловажное значение, так как уровень кислорода в норах, где они живут, может быть вдвое или даже втрое ниже, чем снаружи. В зоопарке столицы Соединенного Королевства можно увидеть одну такую колонию, которая содержится в лабиринте из сообщающихся плексигласовых камер, соединенных прозрачными трубками, по которым землекопы ходят друг к другу в гости, в любое время дня и ночи, в собственном временном и пространственном измерении. Правда, как голые землекопы спят – в строгом понимании этого слова, – мы знаем очень мало, к сожалению, и, без сомнений, нас еще ожидает множество удивительных открытий в этой области[186].
Но вернемся к влиянию кислорода на молекулярные механизмы биологических часов, а также на активность мозга и сон. Мы уже упоминали, что мозг требует огромного количества энергетических субстратов и кислорода для поддержания нейронной активности, реполяризации мембран, всевозможных синтетических процессов, связанных с синаптической передачей, поддержанием электрической возбудимости клеток и восстановительных процессов. Неудивительно, что прекращение подачи кислорода всего на несколько секунд может приводить у большинства животных, включая человека, к потере сознания. Запись ЭЭГ при обмороке обнаруживает любопытное сходство с состоянием сна, особенно во время его медленноволновой фазы: огромные популяции нейронов переходят в режим синхронного возбуждения и торможения, что происходит на частотах около одного герца. Появление характерных медленных волн на ЭЭГ, сигнализирующих о наступлении сна, также может отражать протекание определенных восстановительных процессов. А пока ученые договариваются, имеют ли медленные волны какую-то физиологическую роль сами по себе или являются эпифеноменом других процессов, неоспоримым фактом является режим медленноволновой активности во время сна, который способствует снижению потребления энергетических субстратов и кислорода.
С одной стороны, и по крайней мере теоретически, это может приводить к некоторой экономии энергии. С другой стороны, энергия, освобождающаяся в результате снижения нейронной активности, может быть перенаправлена на процессы репарации или «превентивного техосмотра», о котором мы уже писали ранее. А может быть, снижение активности мозга во сне – это и есть адаптация к условиям пониженного уровня кислорода глубоко под землей или при снижении ритма дыхания? Недавние исследования показывают, что респираторный цикл (вдох – выдох) может «настраивать» активность мозга – медленные волны сна происходят в унисон с дыханием. Во время сна мозг может переходить в состояние парадоксальной гиперчувствительности – даже незначительные стимулы извне влияют на мозговые волны, включая механику дыхания. Впрочем, учитывая все сказанное, было бы удивительно, если этого не происходило.
За последнее столетие о кофе написано так много, что невозможно избежать повторений. Однако популярная литература о кофе изобилует полуправдой или даже фиктивными фактами, которые, впрочем, мы не считаем нашим долгом развенчивать, поспешив добавить, что в чем-то и мы тоже можем ошибаться или еще не знать – во время написания этой главы. Мы постарались привести те факты о популярном напитке, которые имеют непосредственное отношение к нашей теме.
Легенда гласит, что возбуждающие свойства кофеина были открыты случайно неким безымянным пастухом, который заметил, что его стадо коз особенно беспокоится по ночам после употребления определенного сорта растущего неподалеку растения. Так ли это и когда это произошло в первый раз, установить трудно, и нельзя исключить, что кофе не раз открывали и затем забывали на протяжении тысячелетий, подобно опиуму, который был знаком еще неандертальцам[187].
В последнее время все больше внимания получает представление о том, что развитие нашей цивилизации обязано в значительной степени именно употреблению разнообразных психостимулирующих веществ, включая, естественно, кофе. Перерывы на кофе повысили производительность труда, что не осталось незамеченным и помогло некоторым проницательным капиталистам сколотить состояние, а сам факт более эффективной работы привел к ускорению темпа развития экономики. Можно только догадываться, сколько гениальных изобретений человечества было сделано в поздние часы или во время бессонницы из-за чрезмерного употребления кофеина.
Наиболее популярным является представление, что кофеин возбуждает мозг посредством блокировки определенного типа аденозиновых рецепторов. Аденозин – это один из продуктов распада аденозинтрифосфата (АТФ); он образуется в особенно больших количествах, когда клетки метаболически активны и концентрация АТФ в них намного выше, чем уровень аденозина. Поэтому распад небольшого количества АТФ приводит к относительно значимому повышению аденозина в клетке. Другое важное свойство аденозина заключается в том, что он не является классическим нейропередатчиком в том смысле, что он не накапливается в синаптических везикулах как прочие нейромедиаторы, такие как глутамат или норадреналин, и в ответ на возбуждение нейрона не выделяется в межсинаптическую щель для передачи нервного импульса. Вместо этого аденозин производится клетками[188] и выходит по мере его образования во внеклеточное пространство путем диффузии, где связывается с рецепторами, экспрессированными на тех же самых клетках и на расположенных поблизости. Этот тип влияния биологически активных веществ называется паракринным. Аденозин просто не успевает распространиться на значительное расстояние! Он активно метаболизируется путем дальнейшего распада, например ферментом деаминазой, или же захватывается клетками для синтеза АТФ. Тот же аденозин, успевающий связаться с рецепторами, оказывает в основном ингибирующее (тормозящее) влияние, что проявляется в снижении возбудимости нейронов и определяется как нейромодулирующее свойство. И кстати, те вещества, которые регулируют ответы нейронов на всевозможные стимулы, обычно называются нейромодуляторами.
Роль аденозина и его рецепторов в реакциях, возникающих под воздействием активирующего действия кофеина, можно проверить экспериментально. Например, путем нокаутирования гена, кодирующего аденозиновые рецепторы, что в некоторых случаях изменяет реакцию на кофеин. Обратите внимание: такие эксперименты могут ввести в заблуждение и привести к неправильным заключениям, если не учитывать возможные компенсаторные изменения, которые возникают в ответ на собственно нокаутирование рецепторов. Однако многим из нас доводилось слышать признания коллег, друзей и родственников, утверждающих, что кофеин на них не действует или, наоборот, дает особенно сильный эффект. Частично такая индивидуальная реакция может объясняться генетическими различиями – полиморфизмами – аденозиновых рецепторов или ферментов, ответственных за метаболизм аденозина. Важно, что субъективное представление об измененной чувствительности к кофеину может подтверждаться объективными наблюдениями – как кофеин влияет на «архитектуру» сна и характеристики ЭЭГ в определенных его стадиях.
«Слепой метод» исследования особенно важен в подобных экспериментах. Он позволяет исключить возможность эффекта плацебо, наблюдаемый при уверенности, что напиток содержит кофеин, даже если его там нет. Эффект плацебо – это не просто «биологический шум», как иногда принято считать, а весьма реальное и совершено удивительное явление, которое можно и нужно изучать беспристрастно. Американские ученые Даниел Мерман и Вэйн Джонас предложили семиотический подход к проблеме эффекта плацебо, концептуализировав его с точки зрения «значения» или «смысла»[189]. Кофеин имеет «смысл» для нас как возбуждающий напиток, что всем известно. Не это ли вызывает нашу реакцию на него, по крайней мере частично?
Так на что и как влияет кофеин в процессе подготовки ко сну и самого сна? На молекулярном и клеточном уровнях эффект кофеина хорошо изучен. Однако мы постоянно напоминаем: сон – явление более высокого порядка. Любые попытки объяснить то, как кофеин влияет на сон, неизбежно приводят к «проблеме Франкенштейна»[190]. Иными словами, чтобы объяснить действие кофеина с позиций редукционизма, который является краеугольным камнем современной науки, основанной на эмпирическом подходе, нам приходится отдельно рассматривать уровни организации или отделы мозга, которые являются частями единого целого.
В соответствии с аденозиновой теорией сна, предложенной в своей начальной формулировке около полувека назад, уровень аденозина (точнее, темпы его образования) постепенно увеличивается в течение бодрствования пропорционально его продолжительности, что отражает степень депривации сна или необходимости в его компенсации. В поддержку этой теории, все еще весьма популярной, существуют некоторые свидетельства.
Например, были сделаны измерения аденозина путем микродиализа, а недавно – с помощью еще более чувствительных методов, которые показали повышение уровня аденозина после депривации сна. Экспериментальные доказательства снижения медленноволновой активности на ЭЭГ при употреблении кофеина отражают повышение общей возбудимости мозга, в то время как локальное или системное влияние аденозина или иных веществ, которые стимулируют его рецепторы, может способствовать или наступлению сна, или увеличению медленных волн.
Но вызывает ли это физиологический сон? Ответа пока нет. Дозировка, безусловно, имеет значение, и как было показано в экспериментах на лабораторных животных, чрезмерная стимуляция аденозиновых рецепторов может вызывать снижение метаболизма вплоть до состояния глубокого анабиоза, подобного зимней спячке. Кстати, снижение темпов обмена веществ – довольно распространенная реакция организма на вещества, которые принято считать влияющими в первую очередь на мозг, настроение и сознание, включая седативные вещества или нейролептики, такие как хлорпромазин. Не следует ли серьезно обратить на это внимание в будущих исследованиях?