сов и условий.
Во-первых, многое зависит от концентрации ионов хлора по ту и эту сторону мембраны – внутри и снаружи клетки. Если внутри клетки содержание хлорида высоко, то при открытии тех же каналов, активируемых ГАМК, хлорид будет выходить из клетки, способствуя увеличению ее возбудимости. Именно из-за этого в раннем возрасте ГАМК выступает в роли возбуждающего нейромедиатора. А представьте, что один ГАМК-нейрон посылает синапсы другому нейрону, также ГАМК-эргическому. Во-вторых, при активации первого нейрон второго порядка будет тормозиться, получаемое двойное торможение приводит к увеличению возбудимости нейронов в этой последовательности. Наконец, существует множество разных типов и подтипов субъединиц, составляющих ГАМК-рецепторы, что приводит к их огромному разнообразию и значительным отличиям в плане их клеточных механизмов действия.
Удалось ли нам развеять иллюзию о том, что сон, вызываемый снотворными, действующими через рецепторы ГАМК, не просто обусловлен мозговыми механизмами ингибирования активности нейронов? Снова напомним, что великий Иван Павлов, считавший, что сон обусловлен просто «разлитым торможение коры» головного мозга, ошибался[195]. Конечно, механизмы торможения необходимы для поддержания баланса возбудимости мозга, что критически важно для наступления и протекания нормального сна, но как именно это происходит, пока точно не известно. Однако известно, как бензодиазепины изменяют сон и мозговую активность. Характерный спектральный «почерк» бензодиазепинов заключается в снижении интенсивности волн ЭЭГ в медленно-частотном диапазоне и увеличении относительной мощности быстрых частот. Удивительно, но этот эффект представляет собой практически противоположную картину по отношению к глубокому сну после его депривации. В этом случае, наоборот, медленные волны ЭЭГ усиливаются, а выраженность быстрых частот, включая так называемые сонные веретена, снижается. Роль сонных веретен, которые увеличиваются под влиянием некоторых снотворных, занимает научное сообщество, и некоторые лаборатории пытаются разработать подходы для контролируемого их усиления, в том числе с помощью бензодиазепинов, в терапевтических целях. Уже было замечено, что сонные веретена снижаются при психозе, и существует гипотеза, что путем их «нормализации» можно улучшить когнитивные способности и, может быть, даже облегчить течение или улучшить прогноз протекания шизофрении.
Также было обнаружено, что под влиянием диазепама нейроны коры мозга переходят в менее организованный ритм «работы» – высокоамплитудные медленные волны ЭЭГ отражают синхронное вовлечение нейронных сетей в периоды активности и электрического «молчания». Диазепам нарушает этот процесс, что отражается в снижении медленных волн во время NREM-фазы сна. Первое поколение бензодиазепинов часто обладало довольно продолжительным действием, и состояние сонливости преследовало весь следующий день, приводя к подавленности и сниженной продуктивности. Последующие исследования позволили разработать более совершенные аналоги диазепама, которые обладают более кратковременным действием, а такие препараты, как Z-drugs (зет-препараты: имидазопиридины и циклопирролоны), золпидем («Амбиен») или эсзопиклон («Лунеста»)[196] например, могут вызывать состояние, которое напоминает глубокий, восстановительный сон.
Не правда ли, любопытно, что и классические снотворные, и самый популярный психостимулятор – кофеин – приводят к снижению «интенсивности» сна? Возможно, эти эффекты опосредованы совершенно разными путями и механизмами, но они остаются маркерами того, как мало на самом деле мы знаем о механизмах действия многих фармакологических средств, используемых для лечения нарушений сна и сознания – это во-первых. А во-вторых, критический подход к интерпретации результатов остается наиважнейшим требованием при их использовании. Наконец, эффект плацебо в отношении снотворных! Субъективные ощущения того, насколько качественным и освежающим был сон, равно как и объективные его характеристики, изменяются только от уверенности, что принимаемая таблетка – снотворное.
История девятаяАнтидепрессанты, ЛСД и их влияние на сон
Засыпая, мы перестаем отвечать на внешние раздражители и перестаем активно влиять на внешний мир. В этом состоит сама сущность сна – изменение наших отношений с внешним миром. Некоторые ученые считают, что во время сна мы полностью утрачиваем сознание, что прерываем связь с внешним миром – в это время мы попросту не существуем. В ответ на это утверждение английский писатель Руперт Спира замечал: «Но позвольте, а кто же тогда просыпается по звонку будильника, если „там“ никого нет?» Является ли сон состоянием предельно возможного одиночества, отрыва от внешнего мира? Или это совсем не так?
Другой пример подобного отчуждения организма – это широко распространенное нарушение душевного здоровья, которое называется депрессией. Эта болезнь может принимать самые разнообразные формы и проявления, но, в общем, сводится, опять же, к фундаментальному изменению характера и выраженности связи индивидуума с миром извне. Страдающие депрессией пациенты часто изолируют себя от общества, прерывают отношения, прекращают общение; занятия и предметы, которые ранее их занимали, перестают вызывать чувства радости и удовлетворения, иначе, положительные внутренние мотивации – это, кстати, называется ангедонией. Возможно, биологический смысл такого состояния, согласно уже упомянутой нами теории, заключается в том, что депрессия представляет собой «воспалительный процесс» не только мозга, но и всего организма, включая иммунную систему, и сводится к тому, чтобы временно изолировать потенциального разносчика инфекции, а в крайнем случае – позволить индивидууму умереть, чтобы ценой собственной жизни поспособствовать выживанию группы.
Каким же образом мозг связан с «периферией», то есть телом, и что опосредует изменение поведения и настроения в зависимости от состояния иммунной системы? Недавно группа израильских ученых, возглавляемая психонейроиммунологом Асей Роллс из Техниона – Израильского Технологического Института, – проведя эксперименты на лабораторных мышах, обнаружила, что искусственно вызванный перитонит или колит приводит к активации определенного участка коры головного мозга, так называемой островковой коры. Этот участок мозга, глубоко спрятанный среди извилин коры мозга, уже был известен своей ролью в мониторинге висцеральной информации: сигналов или нервных импульсов, прибывающих из разных органов тела. Помните упомянутого нами Ивана Пигарёва? Он несколькими десятилетиями ранее предложил так называемую висцеральную теорию сна[197], когда во время сна мозг переключается с восприятия внешних сигналов на восприятие стимулов изнутри. В своей последней[198], датированной февралем 2021 года статье «Таинственный Остров: Островковая кора и ее двойственная роль во сне и бодрствовании» Иван Николаевич вместе с соавторами описал взаимодействие этой части мозга с внутренними органами, что особенно явно проявляется во сне. Лаборатория Аси Роллс решила пойти дальше. Используя недавно разработанный метод направленной реактивации активированных нейронов[199], ученые после выздоровления мышей смогли простимулировать те же нейроны, вовлеченные в процесс во время болезни. Этот подход получил широкое распространение в изучении механизмов памяти благодаря исследованиям японского ученого, нобелевского лауреата по физиологии или медицине 1987 года Судзуми Тонегава, в прошлом иммунолога, в последнее время переключившегося на нейробиологию. Удивительно, что «пробуждения» островковых нейронов с помощью подобного имплантирования ложного восприятия состояния болезни оказалось достаточно, чтобы снова вызвать воспалительный процесс в кишечнике, «силой мысли» – фигурально выражаясь. Не напоминает ли это вам известное выражение «все болезни от головы»? На настоящий момент эти исследования являются, пожалуй, самым убедительным доказательством роли мозга в воспалении и существования «иммунологической памяти». Как было бы интересно изучить, можно ли экспериментально влиять на связь между болезнью и часто сопровождающим ее состоянием депрессии путем манипулирования сном!
Ответ на этот вопрос важен по нескольким причинам. Прежде всего сон во время депрессии серьезно нарушен, причем до такой степени, что, по мнению известного британского нейрофармаколога Дэвида Натта, если сон у пациента в норме, стóит сомневаться, страдает ли он вообще от клинической депрессии, даже если все остальные симптомы на это указывают. Было замечено, что при некоторых формах депрессии, например во время маниакальной фазы биполярного расстройства, сон значительно укорачивается, интенсивность медленных волн снижается и REM-фаза сна наступает раньше и более выражено. Как мы уже объяснили[200], интенсивность медленноволновой активности и ее временнáя динамика в течение ночи считаются отражением уровня гипотетического процесса S, который определяется предшествующей историей бодрствования и сна. Например, утром, перед пробуждением, процесс S находится на минимуме – в своей низшей точке, – ведь к этому времени мы уже получили весь причитающийся нам суточный сон. С другой стороны, после депривации сна уровень процесса S существенно превышает среднее значение, сигнализируя о крайней и безотлагательной необходимости отоспаться. Эта динамика отражается в интенсивности медленных волн, которые изменяются предсказуемо в течение ночи. В этом суть гомеостаза сна.
Швейцарские ученые Александр Борбели и Анна Вирц-Джастис предложили теорию «дефицита процесса S» при депрессии на основании наблюдений о сниженной медленноволновой активности ЭЭГ у пациентов и терапевтического свойства депривации сна. Временное облегчение депрессии у некоторых пациентов после бессонной ночи остается пока необъясненным явлением