Безопасность психотропных средств при их использовании в рациональных дозах и при адекватных показаниях обусловила их применение в педиатрии: при токсической диспепсии, дизентерии, брюшном тифе и паратифах, пневмонии. Они способствуют устранению психомоторного возбуждения ребенка, аффективной напряженности, тревоги, судорог, рвоты и гипертермии. Упорядочиваются сон и аппетит, уменьшается выраженность инфекционного делирия. Транквилизаторы оказываются полезными в лечении аффективной неустойчивости, тревоги, страха и бессонницы при астенических состояниях.
В связи с многосторонней фармакологической активностью психотропные средства с успехом применяют в клинике инфекционных болезней, в первую очередь при лечении столбняка. Одним из первых для этой цели начали использовать аминазин; препарат вызывает ослабление психического напряжения, некоторое успокоение больных без угнетения сознания, уменьшает ригидность и повышенную электрическую активность мышц. Миорелаксация и ослабление тризма благоприятно сказываются на общем состоянии больных, облегчают дыхание, прием пищи (уменьшаются болевые раздражения, связанные с приемом пищи). Аминазин способствует снижению температуры тела, потенцирует действие седативных средств и мышечных релаксантов. Важную роль может играть наступающее под влиянием аминазина повышение проницаемости гематоэнцефалического барьера (большинство лекарственных средств и противостолбнячная сыворотка в отличие от столбнячного токсина с трудом проникает в головной мозг). Сам по себе аминазин не снимает судорожного синдрома и в терапии столбняка уступает место другим психотропным средствам. При столбняке назначают мепробамат, ослабляющий судороги, вызываемые внешними раздражителями (свет, звук). Это свойство мепробамата особенно ценно в тех случаях, когда трудно обеспечить строгую изоляцию, а также при транспортировке больных. Вместе с тем мепробамат почти неэффективен в отношении судорог, вызываемых интероцептивными и проприоцептивными раздражениями. Особую ценность в терапии столбняка представляют хлозепид (элениум) и диазепам (седуксен), способные вызвать мышечную релаксацию даже при тяжелых судорогах. Препараты назначают преимущественно парентерально в дробных дозах по 0,1–0,2 г в сутки, иногда в более высоких дозах. В случаях столбняка средней тяжести эти средства могут оказать вполне достаточное лечебное воздействие без помощи курареподобных препаратов. Их терапевтические возможности особенно ценны в условиях, когда нельзя перевести больного на аппаратное искусственное дыхание. Терапия нейролептиками и транквилизаторами, направленная на борьбу с судорожным синдромом и вегетативными расстройствами, не заменяет тщательного ухода, назначения противостолбнячной сыворотки, анатоксина, антибиотиков, хирургической обработки раны и т. д.
Рассмотренные основные аспекты применения психотропных средств у больных с соматической патологией не исчерпывают всего многообразия ситуаций и являются лишь принципиальной схемой дифференцированной лекарственной терапии.
Глава 3. СОВМЕСТИМОСТЬ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
При медикаментозном лечении часто используют сочетания лекарственных средств для усиления действия одного препарата другим, ограничения дозы каждого из них, ослабления побочных эффектов; при полисиндромных проявлениях заболевания – для воздействия на ряд механизмов патогенеза, корригирования возникших сдвигов, облегчения всех имеющихся жалоб; при наличии нескольких заболеваний – для одновременного лечения каждого из них. Поскольку известны побочные эффекты, свойственные тем или другим лечебным препаратам, существует возможность профилактики этих нежелательных последствий лечения путем назначения защитных препаратов: лечение глюкокортикоидами следует проводить под защитой антибиотиков, антацидов; противомикробные антибиотики ввиду опасности развития дисбактериоза сочетать с нистатином или другими противогрибковыми препаратами. Успехи дифференцированной фармакотерапии все более увеличивают перечень возможных и желательных направлений лечения. Но терапевтическая активность угрожает обернуться полипрагмазией с ее многочисленными опасностями, наиболее очевидной из которых является несовместимость препаратов.
Различают три рода несовместимости лекарственных прописей: физическую (или физико-химическую), химическую и фармакологическую. К числу физических несовместимостей относят те, которые зависят от разной степени растворимости препаратов, коагуляции коллоидных систем и расслоения эмульсий, отсыревания и расплавления порошков, адсорбционных явлений (табл. 3).
Химическая несовместимость возникает в результате реакций, которые происходят при соединении растворов в одном объеме. Они предотвращаются раздельным введением препаратов (табл. 4).
Значительно многообразнее и сложнее варианты фармакологической несовместимости, обусловленной взаимодействием эффектов лекарств при одновременном их применении.
Сведения по поводу физической и химической несовместимости включены в рецептурные справочники, бюллетени, таблицы. Прописи контролируют при оформлении рецептом в аптеках. Тем не менее в повседневной практике из-за недостаточной осведомленности врачей и медицинского персонала нередко допускаются отклонения от утвержденных рекомендаций с отрицательными последствиями для больного.
При одновременном приеме больным нескольких таблеток возможна не только их фармакологическая несовместимость, но и химическое взаимодействие в желудочно-кишечном тракте в условиях, когда пищеварительные соки и иные ингредиенты химуса становятся биологическими катализаторами возникающих реакций.
Фармакологическая несовместимость имеет различные причины и формы. Антагонистическая (или абсолютная) несовместимость возможна в тех случаях, когда препараты имеют разнонаправленное влияние на процессы, протекающие в клетке, ткани, органе или целом организме, и эффект одного подавляется эффектом другого. Этот вид несовместимости с успехом используется при лечении отравлений, когда препарат вводят в качестве антидота: например, атропин при отравлении ингибиторами холинэстеразы, фосфорорганическими веществами, мухомором (мускарин), пилокарпином; наоборот, пилокарпин, прозерин, физостигмин – при отравлении атропином.
Несовместимость возникает и между синергистами в связи с тем, что непропорционально возрастает опасность передозировки или умножения побочного действия. Одновременное назначение бета-адреноблокатора и дигоксина вызывает брадикардию, нарушения проводимости; введение строфантина на фоне лечения другими препаратами сердечных гликозидов может вызвать асистолию или фибрилляцию желудочков сердца; комбинация двух аминогликозидов приводит к поражению VIII пары черепных нервов, безвозвратной потере слуха, иногда к развитию почечной недостаточности (относительная несовместимость, сходная с эффектом передозировки).
Фармакокинетическая несовместимость возникает в связи с теми изменениями, которые один из препаратов вносит в условия всасывания, выведения или циркуляции в организме другого (других) препарата. Например, назначение петлевых диуретиков (фуросемид, урегит) отрицательно сказывается на терапии аминогликозидами: быстрее снижается их концентрация в крови и в тканях, возрастают ототоксический и нефротоксический эффекты.
Выделяют также метаболическую (всегда дозозависимую, относительную) несовместимость лекарств, которая изучена на примере сочетанного применения фенобарбитала и антикоагулянтов: фенобарбитал способствует ускоренному метаболизму последних и резкому ослаблению их действия.
В других случаях в основе метаболической несовместимости лежат угнетение процессов разрушения лекарственного вещества, снижение клиренса, повышение концентрации в плазме крови, сопровождающееся развитием признаков передозировки. Так, ингибитор моноаминоксидазы ниаламид тормозит метаболизм катехоламинов, тирамина, серотонина, вызывая гипертензивные реакции.
Большую остроту приобрела проблема сочетанной антибактериальной терапии. Получены, в том числе полусинтетически, десятки тысяч антибиотиков, различающихся по своим лечебным характеристикам. Показания к сочетанной противомикробной терапии определяются многими соображениями:
1) возможностью повышения терапевтической эффективности;
2) расширением спектра антибактериального действия при неуточненном возбудителе;
3) уменьшением побочного действия по сравнению с адекватной монотерапией;
4) снижением опасности возникновения резистентных штаммов микробов.
Однако при применении одновременно двух или нескольких препаратов возможны четыре формы взаимодействия: индифференция, суммарное действие, потенцирование и антагонизм.
Индифференция состоит в том, что один препарат не оказывает отчетливого влияния на антибактериальное действие другого.
Суммарное (или аддитивное) действие имеет место тогда, когда результат является суммой монотерапевтических эффектов. Если степень антибактериальной активности сочетания препаратов оказывается большей, чем суммарное действие компонентов, говорят о потенцировании (или синергизме). Но нередко эффект комплексного применения антибиотиков оказывается меньшим, чем одного из ингредиентов: имеет место антагонизм действия препаратов. Одновременное применение антибиотиков, между которыми возможен антагонизм, является прямой ошибкой врача.
Уже в 1950-е гг. был сформулирован принцип сочетания антибиотиков в зависимости от типа их действия на возбудителя – бактерицидного или бактериостатического (см. табл. 5). При сочетании антибиотиков, оказывающих бактерицидное действие, как правило, достигается эффект синергизма или аддитивное действие. Сочетание бактериостатических антибиотиков ведет к аддитивному действию или индифференции.