ной злокачественному росту.
Основную массу хронических лейкозов составляют опухоли доброкачественные, которым не свойственна опухолевая прогрессия на протяжении длительного срока болезни. В массе клеток этих опухолей нет новых субклонов, их морфология и места распространения остаются постоянными, они не уходят из-под контроля цитостатиков вплоть до финального обострения, когда их течение и морфология соответствуют либо острым лейкозам, либо саркомам.
ЛЕЙКОЗЫ ОСТРЫЕ. Острый лейкоз – злокачественная опухоль, морфологическим субстратом которой являются бластные клетки.
Острый лимфобластный лейкоз чаще встречают в детском возрасте и после 40 лет. Острый миелобластный лейкоз одинаково встречается во всех возрастных группах.
Патогенез обусловлен пролиферацией клона опухолевых клеток с характерными цитогенетическими поломками в костном мозге, угнетением нормального кроветворения, выходом бластных клеток в кровь, метастазированием их в другие кроветворные (селезенка, печень, лимфатические узлы) и некроветворные (кожа, ЦНС, яички, легкие) органы.
В основу классификаций острых лейкозов положены внешний вид и цитохимические особенности бластных клеток, их иммунофенотип и генетические особенности. Интенсивное изучение цитогенетических и иммунологических особенностей гемобластозов привело к принятию классификации ВОЗ (1999). В соответствии с ней выделяют следующие варианты острых миелоидных лейкозов (OMЛ): острый миеломонобластный лейкоз (как вариант – OMЛ с патологической костномозговой эозинофилией (inv(16) (p13q22) или t(16;16) (p13;q11)), OMЛ с 11q23 (MLL) дефектами, острый эритроидный лейкоз, острый мегакариоцитарный лейкоз, острый базофильный лейкоз, острый панмиелоз с миелофиброзом, острые бифенотипические лейкозы, OMЛ с мультилинейной дисплазией и вторичный OMЛ.
Острые лимфобластные лейкозы подразделяют не только в соответствии с цитогенетическими нарушениями, но и в зависимости от экспрессии иммунологических маркеров – CD (кластеры дифференцировки), которые указывают на степень зрелости составляющих опухоль клеток. В нашей стране и большинство гематологов за рубежом выделяют детский вариант острого лимфобластного лейкоза, имеющий хороший прогноз.
Для всех острых лейкозов характерны нарастающая «беспричинная» слабость, недомогание, иногда одышка, головокружение, обусловленные анемией. Повышение температуры тела, интоксикация – частые симптомы нелимфобластных острых лейкозов. Увеличение лимфатических узлов, печени и селезенки – частый признак острых лимфобластных лейкозов, но может развиваться независимо от формы острого лейкоза в терминальной стадии. Нередок геморрагический синдром, обусловленный прежде всего тромбоцитопенией: кровоточивость слизистых оболочек, петехиальная сыпь на коже, особенно голеней. В легких, миокарде и других тканях и органах могут появляться лейкозные бластные инфильтраты.
Наиболее частые формы острого лейкоза у взрослых – миелобластный и миеломонобластный лейкозы. В начале заболевания при этих формах печень и селезенка обычно нормальных размеров, лимфатические узлы не увеличены, вместе с тем нередки глубокая гранулоцитопения, анемия, тромбоцитопения. Нередко выражена интоксикация, повышена температура тела. Бластные клетки имеют структурные ядра с нежной сетью хроматина, нередко несколько мелких нуклеол; цитоплазма бластных клеток содержит азурофильную зернистость или палочки Ауэра, которые дают положительную реакцию на пероксидазу и липиды. При остром миелобластном лейкозе иммунофенотип бластных клеток HLA-DR+, CD13+, CD33+, CD34+, CD70-/+, CD15-/+, TdT-/+, при цитогенетическом исследовании иногда выявляются дефекты хромосом 5-й или 7-й, транслокация t(9; 22).
При миеломонобластном лейкозе в цитоплазме выявляются не только эти вещества, но и альфанафтилэстераза, характерная для элементов моноцитарного ряда; альфанафтилэстераза подавляется фторидом натрия. Иммунофенотип: HLA-DR, CD15, CD14+/-, CD33>CD13, CD34-/+, слабая экспрессия CD4. Цитогенетические нарушения: перестройки 11q23 в 35 % случаев, Inv(16) или t(16;16), в большинстве случаев М4 с выраженной эозинофилией.
Острые лимфобластные лейкозы чаще встречаются у детей. Как правило, с самого начала протекают с лимфоаденопатией, увеличением селезенки, иногда с оссалгиями. В крови вначале может отмечаться лишь умеренная нормохромная анемия, лейкопения, но в костном мозге – тотальный бластоз. Бластные клетки имеют округлое ядро с нежной сетью хроматина и 1–2 нуклеолами, беззернистную цитоплазму. При ШИК-реакции в цитоплазме выявляются глыбки гликогена, сосредоточенные в виде ожерелья вокруг ядра.
Острый промиелоцитарный лейкоз встречается довольно редко; до последнего времени он характеризовался быстротой течения. Ему присущи выраженная интоксикация, кровоточивость и гипофибриногенемия, обусловленные ДВС-синдромом. Лимфатические узлы, печень и селезенка обычно не увеличены. В гемограмме анемия, выраженная тромбоцитопения, в костном мозге, а обычно и в периферической крови выявляется большой процент атипических бластов. Бластные клетки различной величины и формы имеют цитоплазму, густо заполненную в одних клетках крупной фиолетово-бурой зернистостью, располагающейся и на ядре, в других – мелкой обильной азурофильной зернистостью; нередки палочки Ауэра. Зернистость содержит кислые сульфатированные мукополисахариды. Ядра этих лейкозных клеток в крови нередко имеют двудольчатую форму, еще чаще их форму бывает трудно различить из-за обилия зернистости в цитоплазме. Иммунофенотип: HLA-DR(-), CD13, CD15, CD33, CD34-/+, иногда экспрессируется Т-клеточный антиген CD2. Цитогенетические нарушения: t(15;17). Если транслокация не выявляется цитогенетическими методами, перестройка гена RAR определяется молекулярно-биологически. Иногда определяются вариантные транслокации t(11;17), t(5;17), что прогностически соответствует плохому ответу на химиотерпию.
Острый монобластный лейкоз встречается относительно редко. Типичное начало этой формы мало отличается от миелобластной, но более выражены интоксикация и повышение температуры тела до фебрильных цифр. Частый симптом – гиперплазия слизистой оболочки десен из-за лейкемических пролифератов в них. В крови вначале может быть относительно сохранен гранулоцитарнный росток, наряду с бластами обнаруживается много зрелых, в большей или меньшей степени уродливых моноцитов. Бластные клетки имеют бобовидное структурное ядро с несколькими нуклеолами и серовато-голубую цитоплазму иногда со скудной азурофильной зернистостью. Цитохимически выявляется положительная реакция на α-нафтилэстеразу, подавляемую фторидом натрия, слабоположительная реакция на пероксидазу и липиды. В сыворотке крови и моче этих больных высок уровень лизоцима. Иммунофенотип и хромосомные нарушения идентичны таковым при миеломонобластном лейкозе.
Острый мегакариобластный лейкоз встречается очень редко. Для него характерно присутствие в костном мозге и крови мегакариобластов (клеток с бластным, но гиперхромным ядром, узкой цитоплазмой с нитевидными выростами), а также недифференцированных бластов. Нередко в крови и костном мозге встречаются уродливые мегакариоциты и осколки их ядер. Характерен тромбоцитоз (более 100 · 104 в 1 мкл), но может быть и тромбоцитопения. Иммунофенотип: HLA-DR-/+, CD33+/-, CD34, CD41, CD61. Острый мегакариобластный лейкоз – наиболее часто встречающийся тип острого лейкоза у детей с трисомией 21.
Острый эритромиелоз встречается сравнительно редко. Заболевание характеризуется гиперплазией клеток красного ряда без признаков резкого гемолиза. Клинические симптомы прогрессирования нормо– или гиперхромной анемии без ретикулоцитоза (обычно до 2 %), нерезкая иктеричность из-за распада эритрокариоцитов, нарастающие лейкопения и тромбоцитопения. В костном мозге повышено содержание клеток красного ряда мегалобластического типа, иногда с наличием многоядерных эритробластов и недифференцированных бластных клеток. В отличие от других форм острого лейкоза опухолевые клетки красного ряда нередко дифференцируются до стадии эритрокариоцита или до эритроцита. Острый эритромиелоз часто трансформируется в острый миелобластный лейкоз. Иммунофенотип: HLA-DR, CD13-/+, CD33+/-, CD34, слабая экспрессия CD4, зрелые формы экспрессируют гликофорин. Цитогенетические нарушения: специфических дефектов нет. Иногда определются моносомии или делеции 7-й или 5-й хромосомы.
Нейролейкемия – одно из частых осложнений острого лейкоза, реже хронического миелолейкоза. Нейролейкемия – это лейкемическое поражение (инфильтрация) оболочек мозга. Особенно часто это осложнение встречается при остром лимфобластном лейкозе детей, реже – при других формах острого лейкоза. Возникновение нейролейкемии обусловлено метастазированием лейкозных клеток в оболочки головного и спинного мозга или в вещество мозга (интратумор, прогностически более тяжелый тип опухолевого роста).
Клиника нейролейкемии складывается из менингеального и гипертензионного синдромов. Отмечают стойкую головную боль, повторную рвоту, вялость, раздражительность, отек дисков зрительных нервов, нистагм, косоглазие и другие признаки поражения черепных нервов и менингеальные знаки. В цереброспинальной жидкости высокий бластный цитоз. Обнаружение высокого цитоза и бластных клеток в ликворе – более ранний признак нейролейкемии, чем описанная клиническая картина. При внутримозговых метастазах – картина опухоли мозга без цитоза.
Картина периферической крови. Подозрение на лейкоз возникает при наличии следующих изменений периферической крови: нормохромная нормоцитарная анемия; лейкопения; лейкоцитоз с бластозом – необязательный признак острого лейкоза. Нейтропения (не зависит от общего количества лейкоцитов); абсолютный лимфоцитоз; тромбоцитопения (присутствует почти всегда); «лейкемический провал» – в периферической крови бласты и зрелые формы без промежуточных; при остром миелобластном лейкозе в цитоплазме бластов можно обнаружить азурофильные гранулы, палочки Ауэра; появление в периферической крови несвойственных для нее промиелоцитов, миелоцитов, обнаружение агранулярных нейтрофилов является вспомогательным диагностическим признаком.