Костномозговая форма ХЛЛ (очень редкая форма). Субстрат опухоли в трепанате представлен диффузными разрастаниями зрелых лимфоцитов с гомогенным ядерным хроматином, полностью (или почти полностью) вытесняющими нормальный костный мозг. Эта форма ХЛЛ характеризуется быстро прогрессирующей панцитопенией. Лимфоузлы не увеличены, селезенка, как правило, не увеличена. Перерождение в саркому не описано, иммунофенотип не изучен. Курсовая полихимиотерапия по программе VAMP позволяет добиваться ремиссии.
Общие признаки злокачественного перерождения ХЛЛ.
Злокачественное перерождение ХЛЛ проявляется чаще всего разрастаниями крупных атипичных клеток в лимфатических узлах, селезенке, печени, коже и др. В мазках-отпечатках из таких очагов видны грубо анаплазированные опухолевые клетки, часто с волокнистой, или гранулированной, или гомогенной, реже – бластной структурой ядерного хроматина. При этом основная масса лимфоцитов в крови и костном мозге может оставаться морфологически зрелой. Более редкий вариант злокачественного перерождения ХЛЛ – появление в костном мозге и крови бластных клеток с чертами атипизма и полиморфизма. При злокачественном перерождении ХЛЛ эффект монотерапии исчезает, а интенсивная полихимиотерапия сопровождается, как правило, лишь частичным и непродолжительным уменьшением массы опухоли.
Диагноз. Общий анализ крови: лейкоцитоз, абсолютный лимфоцитоз. Количество лимфоцитов может превышать в некоторых случаях 600 · 109/л. Лимфоциты малые, округлой формы, цитоплазма узкая, слабобазофильная, ядро округлое, хроматин крупноглыбчатый.
Характерный признак – тени Боткина – Гумпрехта (полуразрушенные ядра лимфоцитов). Постепенно с годами может нарастать нормоцитарная нормохромная анемия. Частым осложнением хронического лимфолейкоза является аутоиммунный распад эритроцитов, тромбоцитов (очень редко гранулоцитов). В этих случаях в крови наблюдается ретикулоцитоз, тромбоцитопения. Больные желтушны.
Миелограмма: выраженный лимфоцитоз, при аутоиммунном гемолизе – расширение красного ростка.
Трепанобиопсия: инфильтрация костного мозга по интерстициальному или диффузному типу в зависимости от клинического варианта болезни.
Серологические исследования. При аутоиммунном гемолизе – положительная прямая проба Кумбса, при аутоиммунной тромбоцитопении – выявляются антитромбоцитные антитела.
Иммунофенотипирование (все вышеперечисленные формы). Помимо общих антигенов В-лимфоцитов (CD79a, CD19, CD20 и CD22) опухолевые клетки при ХЛЛ экспрессируют антигены CD5 и CD23. Характерна слабая экспрессия поверхностного IgM, SIgD+/-. Антиген CD10 при ХЛЛ не экспрессируется.
Иммунохимический анализ крови, мочи. Часто снижено содержания всех классов иммуноглобулинов. В некоторых случаях определяется секреция моноклонального иммуноглобулина, чаще типа IgM.
Цитогенетический анализ опухолевых клеток. Гены иммуноглобулинов клонально перестроены. В половине случаев В-ХЛЛ выявляется трисомия 12-й хромосомы (+12) или делеция 13q (del 13q). В четверти случаев определяется транслокация, вовлекающая 14q32 или делеция 11q. В части случаев наблюдаются делеции 6q и 17р. Эти цитогенетические нарушения (особенно +12, del 11q, 6q и 17р) могут появляться в ходе прогрессии и саркомной трансформации. +12, del 11q и del 17p являются признаками плохого прогноза, del 13q, наоборот, прогностически благоприятна.
Диагноз основывается на клинических данных – увеличение шейных и подмышечных лимфатических узлов, их тестоватая консистенция. При лейкоцитозе менее 100 000/мкл интоксикации нет. Общий анализ крови – абсолютный лимфоцитоз с типичными морфологическими характеристиками лимфоцитов, тени Боткина – Гумпрехта. Лимфоцитоз костного мозга по данным миелограммы, интерстициальный или диффузный тип роста в трепанобиоптате. Характерный иммунофенотип опухолевых клеток. Выявление типичных цитогенетических нарушений.
Лечение. Болезнь неизлечима современными методами. При доброкачественной форме показано только наблюдение, периодически (1 раз в 3–6 мес) проводятся контрольные анализы крови. Критерий «спокойного» течения болезни – длительный период удвоения лейкоцитов, отсутствие лимфаденопатии. Показаниями к началу лечения являются: нарастание лейкоцитоза более 100 000/мкл, увеличение лимфатических узлов, появление гепатоспленомегалии, аутоиммунных феноменов, учащение и тяжесть инфекционных осложнений, трансформация в злокачественную лимфоидную опухоль.
Глюкокортикоиды при В-ХЛЛ противопоказаны, их используют только в случаях тяжелых аутоиммунных осложнений.
Алкилирующие препараты (хлорбутин, циклофосфан) применяются при прогрессирующей, опухолевой и пролимфоцитарной формах. Хлорбутин назначают внутрь по 5-10 мг 1–3 раза в неделю. Циклофосфан применяют внутрь по 200–400 мг ежедневно; курсовая доза 8-12 г. Перерыв между курсами 2–4 нед.
Флюдарабин (относится к аналогом пуринов) высокоактивен при В-ХЛЛ, нередко приводит к длительным ремиссиям у больных с тяжелой прогрессирующей и опухолевой формами. Его применяют при отсутствии эффекта от лечения хлорбутином, неплохой эффект препарат оказывает и при аутоиммунных феноменах. При селезеночной форме – спленэктомия с последующим применением флюдарабина в дозе 20–30 мг/м2 в/в в течение 30 мин 5 дней подряд; число курсов 6-10.
При устойчивости к алкилирующим препаратам применяют полихимиотерапию по программе СОР, включающей циклофосфан 750 мг/м2, винкристин 1,4 мг/м2 (но не более 2 мг), преднизолон в дозе 40 мг/м2 внутрь в течение 5 дней. Другие полихимиотерапевтические схемы – CVP (винбластин 10 мг/м вместо винкристина), CHOP (+ доксорубицин 50 мг/м2). Последняя схема применяется в случаях озлокачествления опухоли, но эффект невелик.
Спленэктомия показана при аутоиммунных осложнениях, не купирующихся назначением глюкокортикоидов и химиопрепаратов, а также является методом выбора при селезеночной форме В-ХЛЛ. Учитывая подверженность таких больных инфекционным осложнениям и высокую вероятность тяжелых инфекций, вызываемых капсулообразующей флорой, рекомендуется предварительно проводить вакцинацию антипневмококковой вакциной.
Лучевая терапия применима для облучения селезенки (при невыполнимости или бессмысленности спленэктомии при генерализованных формах) и массивной лимфаденопатии. Используется как паллиативный метод на поздних стадиях болезни.
Высокодозная терапия с последующей ауто– или аллотрансплантацией костного мозга может проводиться у соматически сохранных больных моложе 50–60 лет с факторами плохого прогноза (множественные хромосомные нарушения, быстрая прогрессия заболевания, тяжелые аутоиммунные феномены, молодой возраст больных, который сам по себе является фактором плохого прогноза). Причиной смерти больных практически всегда становятся тяжелые инфекционные осложнения, или сопутствующая патология, не связанная с B-XЛЛ.
Волосатоклеточный лейкоз. Характерна панцитопения (анемия, умеренная тромбоцитопения, нейтропения). Нередко с самого начала болезни есть интоксикация. Лимфоцитоз умеренный. Селезенка, как правило, увеличена, лимфаденопатии обычно нет. Тип роста опухоли в трепанате – диффузный. Субстрат опухоли в мазках крови и костного мозга составляют крупные (12–15 мкм) округлой или неправильной формы лимфодные клетки с характерными выростами цитоплазмы. Цитоплазма светло-серая, неширокая. Перинуклеарное просветление отсутствует, ядро расположено чаще центрально. Структура хроматина не плотная, стертая. Характерна яркая, диффузная цитохимическая реакция на кислую фосфатазу, не подавляемая тартратом натрия. Волосатоклеточный лейкоз перерождается в саркому примерно в 10 % случаев. О злокачественном перерождении свидетельствует появление в крови и костном мозге атипичных клеток. В других случаях на фоне ранее эффективной терапии нарастают размеры селезенки или появляется прогрессирующее увеличение одной группы лимфатических узлов. Переродившийся в саркому волосатоклеточный лейкоз обычно устойчив ко всем видам лечения.
Иммунофенотипическая и цитогенетическая характеристика. Опухолевые клетки экспрессируют общие В-клеточные антигены (CD79a, CD19, CD20 и CD22). Характерна сильная экспрессия антигенов CD11c и CD25, а также FMC7 и CD103. Последний представляет наибольшую ценность для дифференцировки волосатоклеточного лейкоза от других зрелоклеточных лимфатических опухолей. Гены иммуноглобулинов клонально перестроены. В 40 % случаев определяется инверсия (inv), делеция или трисомия 5-й хромосомы, дериват (der) 11q. В 10 % случаев выявляется инверсия или делеция 2q, дериват или делеция 1q, 6q, 20q. В большинстве случаев ВКЛ определяются положительные серологические реакции на антигены Т-лимфотропного вируса человека II типа (HTLV–II).
Лечение. Основными препаратами, применяемыми при лечении ВКЛ, являются альфа-интерферон и аналог пуриновых оснований 2-хлордезоксиаденозин (2-CDA, леустатин), последовательное применение которых приводит к полной ремиссии в большинстве случаев заболевания. При выраженной спленомегалии с синдромом гиперспленизма перед назначением химиопрепаратов проводится спленэктомия.
Лимфома из клеток мантийной зоны (ЛКМЗ) состоит из CD5-noзитивных В-клеток мантии вторичного фолликула лимфатического узла. Болеют в основном пожилые мужчины. Характерны лимфатический лейкоцитоз (обычно умеренный), генерализованная лимфаденопатия, увеличение печени и селезенки. Как правило, есть симптомы интоксикации. Консистенция лимфатических узлов такая же, как при прогрессирующей форме ХЛЛ (тестоватая). Отличие состоит в локализации увеличенных лимфатических узлов: при лимфоме из клеток мантийной зоны они располагаются преимущественно в верхней части шеи, под челюстью (чего практически не бывает при прогрессирующей форме ХЛЛ). Другое отличие от ХЛЛ – гиперплазия миндалин. Нередко также инфильтрирована слизистая оболочка желудка, а иногда и кишечника. В отпечатке биопсированного лимфатического узла опухоль представлена лимфоидными клетками, часть которых имеет характерную гранулированную структуру ядерного хроматина. В начале процесса в гистологическом препарате можно видеть разрастание мантии, клетки которой образуют неправильные часто параллельные ряды. В процессе прогрессии опухоль приобретает диффузный тип роста. Тем не менее даже на далеко зашедших стадиях саркомной трансфор-