Под влиянием кортиколиберина усиливаются синтез и секреция АКТГ в переднем гипофизе. АКТГ стимулирует секрецию глюкокортикоидов корой надпочечников. Помимо этой, основной, эндокринной функции, АКТГ, единственный среди всех гормонов переднего гипофиза, обладает выраженным психотропным действием. Выявлению многочисленных, в том числе и психотропных, эффектов АКТГ способствовало то, что этот гормон, как и прочие гипоталамические и гипофизарные гормоны, представляет собой пептид, т. е. цепочку аминокислот. Разные участки этой цепочки обладают разными свойствами. Вводя животному (или человеку) определенный фрагмент молекулы АКТГ, экспериментатор регистрирует изменение функций только одного органа или одной функции (рис. 4.19).
АКТГ усиливает внимание и улучшает память
Таким путем было установлено, что стимуляция секреторной функции коры надпочечников (собственно адренокортикотропная функция) осуществляется фрагментом АКТГ11–24. В то же время указанный фрагмент не имеет психотропной активности. Инсулинотропная функция АКТГ заключена в отрезке с 22-й по 39-ю аминокислоту; АКТГ1–13 участвует в регуляции медленного сна (с преобладанием медленных волн на ЭЭГ), а АКТГ18–39 стимулирует быстроволновой сон.
Для проявления поведенческих эффектов АКТГ достаточно фрагмента 4–10 или даже 4–9. Основной психотропный эффект АКТГ состоит в повышении внимания к значимым стимулам. Следствием этого является улучшение памяти.
Внутривенное введение АКТГ4–10 и АКТГ4–9 (15 и 40 мг в течение 4 часов) добровольцам, здоровым молодым мужчинам, через полчаса после начала введения приводило к усилению избирательного внимания и к уменьшению времени двигательной реакции. Под влиянием АКТГ увеличивается количество воспринимаемой зрительной и слуховой информации, он сокращает время адаптации к темноте и работы над корректурой тестов, а также уменьшает число ошибок. АКТГ4–10 препятствует росту времени реакции, который в норме наблюдается при выполнении монотонного задания.
Рис. 4.19. Функциональная структура АКТГ. Приведена последовательность аминокислот в молекуле АКТГ. Каждая аминокислота обозначена тремя латинскими буквами. Она имеет постоянное место в молекуле АКТГ, как и любого другого пептида, поэтому отдельные участки молекулы гормона обозначаются числами, указывающими первую и последнюю аминокислоту во фрагменте. Полная молекула АКТГ имеет 39 аминокислот, поэтому она обозначается как АКТГ1–39. Отдельные фрагменты молекулы обозначаются числами, соответствующими номеру первой и последней аминокислоты в данном фрагменте. Все приведенные фрагменты обладают лишь каким-то одним из многочисленных эффектов естественного АКТГ, имеющего полную цепь аминокислот. АКТГ11–18 связывается с рецепторами коры надпочечника, но не проявляет биологического эффекта, поскольку рецептор не активирован. Для его активации необходим фрагмент АКТГ5–9. Этот же фрагмент и даже еще более короткие пептиды, например АКТГ4–7, имеют психотропный эффект
Влияние АКТГ на избирательное внимание подтверждается изменением ЭЭГ. Фрагменты АКТГ 1–24, 1–10, 4–10 (1–2 мг за один-два часа до теста) подавляют усиление альфа-активности ЭЭГ, которое отмечается при повторении стимулов и отражает привыкание к повторяющемуся раздражению.
Принципиально то, что АКТГ улучшает не обучение вообще, а только за счет усиления внимания к зрительной и слуховой информации. Так, АКТГ не влияет на выработку и угашение условного рефлекса избегания удара электричеством пальца руки. Введение АКТГ неэффективно при депрессии. Отсутствует эффект АКТГ на память и при электроконвульсивной терапии.
Эффекты АКТГ зависят от пола испытуемого. У мужчин АКТГ снижает тревожность, а у женщин при введении в середине менструального цикла увеличивает ее, а кроме того, ухудшает зрительное внимание и улучшает вербальную память.
Эндогенные опиаты
Эндогенные опиаты получили свое название из-за сходства биологического эффекта с опиатами растительного происхождения – опием и морфием. Как и эти наркотики[120], эндогенные опиаты – это: а) анальгетики – уменьшают боль; б) эйфориаки – повышают настроение, вызывают душевный подъем. К эндогенным опиатам относят эндорфины (эндогенные морфины), синтезируемые в переднем гипофизе, и энкефалины, которые получили название от греческого слова «мозг», так как первоначально были обнаружены именно там. Кроме мозга и гипофиза, эндогенные опиаты синтезируются и в других органах.
Эндорфины и энкефалины имеют широкий спектр физиологических эффектов. Они воздействуют на системы пищеварения, сердечно-сосудистую систему, водно-солевой обмен, но главными, практически важными являются два их эффекта: обезболивающий и эйфорический. Биологический смысл этого действия эндорфинов и энкефалинов очевиден. Они облегчают организму борьбу, неизбежно связанную с болевыми и другими неприятными ощущениями. Оба основных эффекта эндорфинов и энкефалинов служат примерами гормональной индукции психических функций.
Эндорфины и энкефалины уменьшают чувство боли и вызывают эйфорию
Именно с выделением вызывающих эйфорию эндогенных опиатов связана тяга к экстремальным развлечениям. Одним из древнейших видов подобных развлечений является баня. То, что банные процедуры были экстремальным занятием, свидетельствует обычай надевать в баню деревянный крест, так как металлический, раскалившись, обжигает. А совсем без нательного креста в бане нельзя, так как помереть, не имея креста на теле, – это большой грех. Получается, что наши предки знали, что вероятность смерти в бане существенна, и тем не менее шли на этот риск ради удовольствия (рис. 4.20).
Рис. 4.20. Увлечение парной может нанести вред здоровью. Помимо термического удара и отравления угарным газом возможен гипертонический криз. Но все эти риски искупаются непременным подъемом настроения
Эндорфины и энкефалины выделяются не только при остром стрессе, но и при простой физической нагрузке, если она достаточно длительна и, соответственно, вызывает стресс. В романе «Анна Каренина» описано влияние такой нагрузки на аффективное состояние человека. Левин, угрюмый помещик с тяжелым характером, был постоянно занят мыслями о смысле жизни и прочими экзистенциалами. Однажды он присоединился к косцам и по мере прохода одной полосы за другой постепенно проникся тихой радостью. И мужики все симпатичные, причем каждый по-своему, и грязная вода вкусна чрезвычайно, и даже небо развиднелось. А к закату Левин впадает в совершеннейшее благодушие.
Обезболивающее и эйфорическое действие этих гормонов имеет разную динамику. Чувство боли возникает через несколько минут после прекращения действия стрессорного стимула, но эмоциональный подъем сохраняется несколько часов. Каждый, кто занимался любительским спортом – играл в футбол, бадминтон или просто бегал трусцой, знает, что уже через несколько минут после игры начинают болеть утомленные мышцы, полученные ссадины и ушибы, но хорошее настроение сохраняется в течение нескольких часов.
Следует отметить, что пока безуспешны попытки фармакологов создать препарат, который был бы эффективным анальгетиком, т. е. уменьшал чувство боли, но не был бы эйфориаком, т. е. не вызывал бы положительных эмоций и, следовательно, привыкания. Это указывает на то, что, хотя анальгезия и эйфория формируются различными механизмами, они связаны теснейшим, может быть, неразрывным образом.
Адреналин
В отличие от глюкокортикоидов, которые обеспечивают, но не модулирует реакцию затаивания (см. главу 4), адреналин стимулирует (форма модуляции) активные формы стрессорного поведения. При увеличении дозы введенного гормона время и интенсивность движений увеличиваются.
Распространено мнение о том, что адреналин и норадреналин усиливают проявление активных форм стрессорного поведения за счет того, что вызывают чувство тревоги. Это не совсем правильно, потому что их психотропный эффект вторичен.
Адреналин и норадреналин, содержащиеся в крови, не проникают в ЦНС. Поэтому, выделившиеся при стрессе, эти гормоны никак не могут оказать непосредственного влияния на работу мозга.
Анксиогенный эффект адреналина обусловлен изменениями в физиологическом компоненте стрессорного ответа организма: усиленное сердцебиение служит причиной чувства беспокойства, дискомфорта. Это доказывается, например, следующим экспериментом.
Адреналин усиливает физиологические изменения, подготавливающие организм к реакции «борьбы или бегства»
Испытуемым вводят адреналин и просят (для отвлечения внимания) выполнить несложное задание. Затем их просят оценить свое состояние во время выполнения задания. Они отмечают чувство тревоги. Другую группу испытуемых предупреждают, что вводимое им вещество может вызвать легкое сердцебиение, сухость во рту, небольшую дрожь в руках, потливость ладоней. Это все эффекты адреналина, о чем испытуемым, конечно же, не сообщается. Предупрежденные о возможности таких периферических реакций, испытуемые сообщают о различных ощущениях во время выполнения теста, но не говорят о чувстве тревоги.
Поскольку наряду с волнением, беспокойством и прочими связанными со стрессом эмоциями сопровождается выделением адреналина, то у каждого человека вырабатывается условный рефлекс, в котором безусловным стимулом являются физиологические реакции на адреналин, а условным – чувство тревоги. В результате учащение пульса, вызванное, к примеру, кофеином, может сопровождаться чувством тревоги (рис. 4.21).
Рис. 4.21. Формирование условного рефлекса, в котором условным сигналом служит увеличение частоты сердечных сокращений, или ЧСС (вызванное, например, кофеином), а реакцией – страх и тревога
Кроме того, распространенное мнение о том, что с адреналином связаны положительные эмоции при стрессе, в частности при экстремальных хобби, неправильно. Адреналин, как было сказано, не проникает в ЦНС и не может взаимодействовать с мозговыми структурами. А приятные ощущения, возникающие после, скажем, катания на карусели, обусловлены увеличенной секрецией эндорфинов и энкефалинов.
Гормоны коры надпочечников
В экспериментах на животных не было обнаружено отчетливого поведенческого эффекта кортикостероидов (т. е. глюкокортикоидов и минералокортикоидов), в противоположность другим гормонам гипофиз-адреналовой системы. В частности, ни скорость обучения, ни память не изменяются после удаления коры надпочечников или введения кортикостероидов так сильно, как это происходит после манипуляций с уровнем других гормонов гипофиз-адреналовой системы (см. ниже). По всей вероятности, это связано с тем, что глюкокортикоиды тормозят по механизму обратной связи секрецию таких мощных психотропов, как кортиколиберин и АКТГ, а также влияют на секрецию многих других гормонов. Поскольку у человека и животных разных психологических типов активность отдельных звеньев гипофиз-адреналовой системы различна (см. главу 6), эффект введения глюкокортикоидов может быть противоположным, и при усреднении результата по группе испытуемых суммарный эффект оказывается нулевым. Например, на рис. 4.22 показано противоположное влияние кортизола на поведение крыс с различным генотипом.
Рис. 4.22. Тревожность у крыс двух генетических линий после введения кортизола[121]. По оси абсцисс – минуты (общее время теста – 5 минут). По оси ординат – время, проведенное животными в открытых освещенных пространствах экспериментальной камеры, для каждой минуты теста. KHA и KLA – названия линий крыс. Пустые значки – группы животных, без введения гормона. Черные значки – группы животных, которым за три дня до теста вводили кортизол (F) в дозе 50 мг/кг. На момент тестирования уровень кортикостерона у этих животных был почти нулевым вследствие торможения секреции глюкокортикоидов по механизму отрицательной обратной связи
Разнонаправленное изменение тревожности у крыс двух групп вызвано, вероятно, торможением различных звеньев гипофиз-адреналовой системы, например кортиколиберина и АКТГ – гормонов, которые оказывают разное влияние на поведение. Поскольку у крыс одной линии тревожность повышалась, а у крыс другой – понижалась, очевидно, что в группе, составленной из представителей обеих линий, эффект кортизола отсутствовал бы.
Только два психотропных эффекта из многих описанных в литературе являются первичными для глюкокортикоидов, а не связаны с их влиянием на другие железы. При лечении большими дозами глюкокортикоидов у большинства больных отмечается эйфория (беспричинно повышенное настроение), доходящая порой до степени психоза. Это так называемые кортизоловые психозы.
Основная психотропная функция глюкокортикоидов – обеспечение реакции затаивания
Вторая первичная психотропная функция глюкокортикоидов – обеспечение реакции затаивания. При удалении коры надпочечников животные постоянно находятся в движении, исчезает реакция затаивания (одна из двух основных форм стрессорной реакции), а при введении глюкокортикоидов в компенсирующей дозе она восстанавливается. Поскольку увеличение дозы вводимого гормона не ведет к увеличению времени, которое животное проводит в неподвижности, глюкокортикоиды не модулируют (не стимулируют), а обеспечивают реакцию затаивания (см. главу 1).
В последние годы интенсивно изучается эффект влияния глюкокортикоидов на гибель нейронов в некоторых структурах головного мозга, в особенности гиппокампа. В малых концентрациях глюкокортикоиды предотвращают гибель нейронов, а в больших, возникающих при длительном стрессе, вызывают клеточную смерть. Поскольку гиппокамп – структура, принимающая участие в организации процессов памяти, аффективного состояния, мотивации, адаптации к изменениям во внешней среде и многих других, значение этого эффекта глюкокортикоидов весьма велико.
Рассмотрим один пример сложной интерпретации результатов психоэндокринного эксперимента[122] (рис. 4.23).
Рис. 4.23. Влияние стресса на память. На верхней панели слева схема лабиринта Морриса – бассейн, куда помещают крысу, которая должна найти платформу, расположенную ниже уровня воды и поэтому невидимую для нее. По тому, как изменяется время, затраченное на поиски при последовательном тестировании, судят о функциях памяти. Количественно такая функция отражается в соотношении времени, проводимом животным в секторе, прилегающем к платформе, и секторе, противоположном ей (верхняя правая панель). Внизу даны результаты эксперимента. Если животное подвергали стрессу именно за 30 минут до теста, то снижается время, проведенное ею вблизи платформы. Авторы работы трактуют это изменение в поведении как ухудшение памяти. Однако возможно, что возрастает комфортное поведение из-за уменьшения тревоги вследствие увеличения в крови концентрации дезоксикортикостерона, который может легко образовываться из кортикостерона – основного стрессорного гормона у крыс
Один из тестов на память крыс – решение лабиринта Морриса. Он представляет собой бассейн, в котором ниже уровня воды находятся платформы, невидимые для плавающей крысы. Случайно наткнувшись на одну из них, животное должно запомнить ее положение. Если в последующей серии тестов крыса плавает вблизи платформы, значит, она помнит ее положение. Если время, проводимое ею в разных секторах бассейна, примерно одинаково, значит, ее память ослаблена. В указанном эксперименте память ухудшалась, если за 30 минут до тестирования крысу подвергали слабому стрессу или вводили ей кортикостерон (основной глюкокортикоид у мышевидных грызунов). Причем эффект отмечался, если животное подвергали стрессу только за 30 минут до тестирования. Если воздействие производили за две минуты или за четыре часа до теста, то эффект отсутствовал – крыса бόльшую часть времени проводила в секторе около платформы, пытаясь ее нащупать. Авторы исследования делают вывод об ухудшении памяти у животных, у которых за 30 минут до теста повышали содержание экзогенного или эндогенного кортикостерона.
Утверждение об изменении именно памяти спорно. Лабораторная крыса происходит от пасюка, серой крысы Rattus norvegicus, который экологически является околоводным видом. Дикие крысы предпочитают селиться вблизи воды, а их лабораторные потомки часто любят купаться. Поэтому у крысы, помещенной в бассейн, конкурируют две мотивации: избавления от опасности и комфортное поведение. Последнее реализуется при низком уровне тревоги. Сам кортикостерон не обладает противотревожным действием, но только одна химическая реакция отделяет его от дезоксикортикостерона (см. рис. 2.4 и 2.5), противотревожное действие которого хорошо известно. Следовательно, поведенческий эффект и стресса, и введения кортикостерона может иметь механизм, ключевым звеном которого является увеличение концентрации дезоксикортикостерона. Возможно, что именно этот гормон, снижая тревогу, увеличивает возможность реализации комфортного поведения, что проявляется в том, что животные не торопятся выбираться из воды (рис. 4.24).
Интерпретация результатов экспериментов сложна, поскольку разные особи (и люди, и животные) в одинаковой ситуации имеют разные мотивации
Возможность такого объяснения подтверждается тем, что у крыс, которым вживляют медленно растворяющуюся таблетку дезоксикортикостерона, уменьшается количество попыток выбраться из лабиринта Морриса. Таким образом, интерпретация данных экспериментов с введением гормонов всегда затруднительна из-за взаимных влияний эндокринных систем и взаимных превращений стероидных гормонов.
Дополнительную трудность представляет неопределенность мотивации объекта исследования. В рассмотренном примере у животного могут существовать обе мотивации – избавления от опасности и гедонистическая. Определить доминирующую довольно сложно.
Рис. 4.24. Различные мотивации крыс в бассейне. Они относятся к околоводному виду животных, поэтому многие из лабораторных крыс любят плавать. При этом они могут демонстрировать либо пассивное плавание (панель слева), либо активное (панель справа), что соответствует двум различным поведенческим типам (см. главу 6). Таким образом, погружение в воду крысы могут воспринимать и как стрессорную ситуацию, и как комфортную обстановку. Существование двух стилей поведения – избегания и затаивания – еще больше затрудняет интерпретацию поведения крыс в эксперименте
В исследованиях на человеке, проводимых с помощью опросов и тестирований, опасность ошибки связана с утомлением респондента и потерей интереса к предложенной задаче. Если не учитывать доминирующие мотивации в соответствующих социальных группах, можно прийти к неправильным выводам. Например, простейший тест на способность к экстраполяции: испытуемому предлагают найти предмет, скрытый под одним из бумажных конусов, расположенных в ряд. В каждом из последовательных испытаний предмет перемещается по определенному закону, например на один шаг вправо. Испытуемый должен уловить эту закономерность. Скорость решения растет у детей от 3 до 15 лет, т. е. способность к экстраполяции с возрастом увеличивается. Взрослые же демонстрируют нулевой результат – они опрокидывают все конусы подряд. Эти результаты не означают, что экстраполяционные способности человека достигают пика в 15-летнем возрасте, после чего сходят на нет. Дело в том, что взрослые значительно слабее мотивированы. Они воспринимают подобное занятие как пустую забаву, не заинтересованы заслужить похвалу экспериментатора, их самооценка не увеличится от успешного решения подобной задачи, к тому же конфета как чаще всего используемый «предмет» не интересует взрослого человека. Если же повысить его мотивацию, объявив, например, что результаты тестирования будут влиять на карьерный рост, то результаты взрослых значительно превышают результаты 15-летних подростков.
Еще одним примером неопределенной мотивации испытуемого служит ухудшение результатов при неоднократном предъявлении одной и той же задачи. Если с самого начала человек или животное быстро с ней справляется, то при последующих предъявлениях такого же теста процент успешных решений значительно снижается. Если же задача сложна для испытуемого, то процент правильных решений постепенно, но монотонно нарастает. Л. В. Крушинский предположил, что снижение процента правильных решений связано с неврозоподобным состоянием, развивающимся у тех, кто успешно решает задачу, вследствие сильного напряжения нервно-психических функций. Но, возможно, что у испытуемого меняется мотивация. Решение конкретной задачи не представляет для него интереса, и он начинает экспериментировать со средой.
Для выявления мотивации объекта, поведение которого изучается, очень полезным бывает определение гормональных показателей. Рассказ о роли гормонов как биологических маркеров психических состояний продолжим в следующих главах.