Один из таких засовов, который мы еще не упоминали, свойственен как клеткам людей, так и клеткам мышей. Клетки чувствуют контакт друг с другом, и когда контактов становится слишком много, запускается механизм, останавливающий дальнейшее клеточное деление[427], — зачаток опухоли не может разрастаться дальше. По сравнению с людьми или мышами у голого землекопа на молекулярном уровне работы клеток имеется дополнительный механизм остановки клеточного деления, два разных молекулярных каскада, основанных на оценке числа контактов, вместо одного. Это значит, что монстру нужно сломать еще один засов, прежде чем землекоп заболеет раком.
Еще одна особенность голых землекопов — сравнительно низкий уровень интенсивности метаболических процессов. Они мало дышат и едят, эффективно расходуют кислород и энергию. Кроме того, голые землекопы являются единственным известным холоднокровным млекопитающим (то есть не поддерживающим постоянную температуру тела за счет изменения внутренних метаболических процессов). Голые землекопы регулируют температуру тела, перемещаясь из более теплых в более холодные части нор, и наоборот. Здесь мы попрощаемся с холоднокровными долгожителями и посмотрим, что мы узнали из опытов на других животных.
В экспериментах на круглых червях, крысах[428], мышах, рыбах и собаках[429] было показано, что периоды голодания могут способствовать заметному продлению жизни. Впрочем, положительного эффекта голодания не удалось обнаружить у близкого родственника человека — макаки[430], а также у плодовых мушек дрозофил[431], некоторых пауков[432] и ряда других организмов. Продолжительность жизни домашней мухи Musca domestica, наоборот, уменьшалась в условиях сниженного потребления пищи[433]. Работает ли подобный подход на людях — вопрос до сих пор до конца не решенный, поскольку поставить аккуратный эксперимент очень трудно[434].
Перечисленные различия между видами живых организмов свидетельствуют о том, что связь между количеством употребляемой пищи и продолжительностью жизни довольно сложная. Возможно, дело не в положительном эффекте самого голодания, а в том, что голодание запускает какие-то биохимические процессы в одних организмах, но не в других.
Один из механизмов, позволяющих увеличивать продолжительность жизни посредством голодания, — активизация процесса аутофагии[435]. Обычную сытую клетку можно представить себе как героя «Мертвых душ» Плюшкина, который был очень бережлив и хранил всякое старье: «Там на полке есть сухарь из кулича… сухарь-то сверху, чай, поиспортился, так пусть соскоблит его ножом, да крох не бросает, а снесет в курятник». В ходе аутофагии клетка «переваривает» ненужные внутренние компоненты, избавляется от «мусора».
Подобный «мусор» часто вредит клетке, а его накопление порой способствует старению организма и развитию старческих заболеваний. Аутофагия включается, когда клетка ощущает дефицит питательных веществ. Возможно, секрет предотвращения старческих заболеваний и старения состоит в том, чтобы заставить клетки заниматься аутофагией чаще? Эта гипотеза нашла определенные экспериментальные подтверждения: включение аутофагии позволило увеличить продолжительность жизни некоторых организмов, а ее выключение предотвращало увеличение продолжительности жизни в условиях голодания[436–439].
Один из главных путей включения аутофагии у животных идет через подавление работы белка TOR[440]. Вещества, угнетающие его функцию, представляют интерес как потенциальные средства увеличения продолжительности жизни и предотвращения некоторых заболеваний, связанных с накоплением «мусора» в клетках. К таким заболеваниям относят болезнь Хантингтона и болезнь Альцгеймера. Эти заболевания центральной нервной системы сопровождаются накоплением агрегатов белков в клетках. Недавно было показано, что подавление TOR приводит к активации аутофагии у мышей и уменьшает повреждение и гибель нервных клеток[441]. Поскольку работа белка TOR и каскадов биохимических реакций, которые он запускает, часто нарушена в раковых клетках человека, подавление его работы рассматривается как потенциальный механизм борьбы с развитием злокачественных опухолей[442].
Наиболее известными ингибиторами TOR и, соответственно, активаторами аутофагии являются следующие вещества: кофеин[443][444], ресвератрол[444], метформин[445], альфа-кетоглутарат[446] и рапамицин[444]. О каждом из этих веществ стоит сказать пару слов. Для начала мы рассмотрим рапамицин, в честь которого и стоит буква R в названии белка TOR (target of rapamycin, или «мишень рапамицина»).
В исследованиях на мышах рапамицин в небольших дозах увеличивал среднюю продолжительность жизни самцов и самок на 11% и 16% соответственно[447][448], а в больших дозах на 23% и 26%[449]. Из-за высокой стоимости рапамицин иногда называют мечтой фармацевта: дорогое лекарство от самого распространенного в мире заболевания — старения, но на практике его чаще используют при трансплантации органов (рапамицин подавляет работу иммунной системы, что снижает риск отторжения). Стоимость препарата стала причиной забавной истории, связанной с его изучением. В первых экспериментах исследователи экономили — чтобы не кормить мышей рапамицином всю жизнь, вещество давали старым мышам[450]. Но даже тогда было достигнуто существенное продление жизни модельных организмов (пусть и более скромное: 9% для самцов и 14% для самок).
Интерес к ингибитору TOR ресвератролу был вызван «французским парадоксом» — низкой смертностью от сердечно-сосудистых заболеваний среди французов, употребляющих большое количество красного вина. Положительное влияние ресвератрола на продолжительность жизни продемонстрировали опыты на мышах[451], но доза ресвератрола, которая использовалась в исследовании (от 5,2 до 22,4 мг на кг массы тела в день), примерно эквивалентна употреблению литра красного вина на килограмм массы тела в день (в красном вине содержится 0,2–5,8 мг/л ресвератрола). Увы, пытаясь продлить жизнь с помощью ресвератрола в красном вине, человек раньше умрет от интоксикации этанолом: вино придется пить бочками. Этот факт не отменяет ценность ресвератрола, но не согласуется с идеей, будто это вещество может объяснить «французский парадокс». Стоит отметить, что ценность самого ресвератрола как геропротектора, особенно на фоне существования рапамицина и других препаратов, тоже была поставлена под сомнение более поздними опытами[452].
Как ни странно, еще одно вещество, способное подавлять TOR, — этанол. Возможно, это свойство этанола отчасти объясняет положительную ассоциацию между употреблением небольших доз алкоголя и увеличенной продолжительностью жизни[453][454], в частности и упомянутый «французский парадокс». К сожалению, большие дозы алкоголя весьма пагубно сказываются на здоровье за счет токсичности метаболита этанола — ацетальдегида.
Интересно, что в лабораторных экспериментах на круглых червях Caenorhabditis elegans тоже наблюдались положительное влияние на продолжительность жизни низких концентраций этанола и негативные эффекты высоких концентраций[455]. В среде с 5% этанола черви жили на 42,9% меньше, а в среде с 2% этанола в среднем на 14,5% дольше. Разумеется, эти цифры нельзя напрямую транслировать на человека: едва ли мы будем жить дольше, если заведем привычку плескаться в разбавленном вине. А вот пить вино в небольшом количестве (не более бокала в день) может быть неплохой идеей для тех, у кого имеется хороший вариант альдегид-дегидрогеназы — фермента, разрушающего ацетальдегид, — и нет генетической предрасположенности к алкоголизму. Но я еще раз напомню: чрезмерное употребление алкоголя опасно для здоровья.
Метформин — лекарство, используемое для снижения неблагоприятных последствий диабета второго типа (наиболее распространенного варианта диабета, связанного с возникновением у клеток устойчивости к гормону инсулину)[456]. Его применение продлевает жизнь круглых червей примерно на 27%[457], по-видимому запуская некоторые клеточные механизмы, включающиеся при голодании. В небольшом количестве метформин продлевает жизнь мышей на скромные 4–6%, однако высокая концентрация вещества токсична и приводит к ранней смерти[458]