. Иными словами, здесь тоже стоит вопрос о безопасной дозе.
Ингибитор TOR альфа-кетоглутарат увеличивает продолжительность жизни круглого червя Caenorhabditis elegans в 1,5 раза[459]. Это вещество замечательно тем, что оно постоянно синтезируется и метаболизируется в организме любого животного, причем в большом количестве, и, по-видимому, обладает очень низкой токсичностью. В опытах на крысах было показано, что доза альфа-кетоглутарата, при которой у крыс не наблюдается никаких негативных эффектов, составляет 1 г на 1 кг массы тела[460]. Мне не удалось обнаружить значений полулетальной дозы этого вещества (сколько его нужно съесть крысам, чтобы половина из них погибла от отравления), но даже доза в 5 г на килограмм массы тела не опасна для жизни этих грызунов[453].
В отличие от рапамицина, альфа-кетоглутарат — вещество достаточно дешевое и доступное и, похоже, не подавляет работу иммунной системы. Исследование, показавшее, что альфа-кетоглутарат продлевает жизнь круглым червям, было опубликовано в 2014 году, и опытов на грызунах провести на данный момент не успели. Едва ли мы получим аналогичное увеличение продолжительности жизни на 50% у млекопитающих, но ожидать, что эффект от принятия альфа-кетоглутарата будет сопоставим с эффектом рапамицина (продление жизни на 10–15%), думаю, можно.
Сегодня альфа-кетоглутарат активно изучается как эффективный антидот от отравления цианидами[461–463], как средство против повреждений клеток в условиях нехватки кислорода[464] и как средство для ускоренной регенерации тканей при ожогах[465–467]. Он уже имеется в коммерческой продаже, чаще всего в форме креатин альфа-кетоглутарата, орнитин альфа-кетоглутарата или аргинин альфа-кетоглутарата, хотя есть и другие варианты. Но рекламируется он не как препарат для продления жизни, а как пищевая добавка для спортсменов, призванная улучшить результаты физических тренировок.
Что забавно, я бы не спешил делать выводы о том, выполняет ли альфа-кетоглутарат обещанные функции в области спорта. В одном исследовании действительно был обнаружен долгосрочный эффект от тренировок при длительном использовании альфа-кетоглутарата (12 г в день на протяжении восьми недель)[468]. В другом исследовании прием препарата не влиял на физические способности человека[469]. Авторы третьего исследования показали, что аргинин альфа-кетоглутарат в краткосрочной перспективе негативно сказывается на мышечной выносливости, и усомнились в целесообразности его приема перед тренировками[470]. В четвертом исследовании с помощью орнитин альфа-кетоглутарата пытались нарастить мышечную массу больным ВИЧ и получили одинаковое улучшение в экспериментальной и контрольной (плацебо) группе[471].
Многие существующие на рынке пищевые добавки с альфа-кетоглутаратом содержат не только альфа-кетоглутарат, но и другие вещества. Безопасность некоторых из них стоит под вопросом. Были описаны случаи серьезных побочных эффектов, возникших после приема пищевых добавок с альфа-кетоглутаратом определенных производителей[472–474]. Это не означает, что сам альфа-кетоглутарат опасен для здоровья, но, возможно, стоит подождать пару лет, чтобы ученые убедились в том, что этот препарат действительно продлевает жизнь не только червей, но и грызунов, и разобрались с безопасными дозами и формами употребления.
Не только ингибиторы TOR способствуют долголетию. В начале книги я писал про ГМ помидоры, богатые антоцианами. Их массовое производство могло бы предотвратить развитие ряда заболеваний. Напомню, что мышам, которых кормили такими ГМ помидорами, удалось продлить жизнь на 25%[8], а также что повышенное употребление антоцианов, по-видимому, предотвращает возникновение некоторых форм рака[5], сердечно-сосудистых заболеваний[6] и ожирения[7]. Другие продукты, богатые антоцианами, тоже способствовали долгожительству модельных организмов, например, экстракт «фиолетовой» пшеницы увеличивал продолжительность жизни круглых червей примерно на 10%[475]. Эпидемиологические исследования указывают на то, что активное потребление фруктов и овощей может снижать смертность у людей, хотя до конца не ясно, в чем именно заключается причинно-следственная связь[476].
Еще одно вещество, на которое стоит обратить внимание в связи с продлением жизни, — гормон мелатонин, регулирующий суточные ритмы. Его пьют перед сном для лечения бессонницы или для более быстрого привыкания к смене часовых поясов при перелетах. Избыток света мешает образованию мелатонина, который производится преимущественно ночью. В одном исследовании пересадка эпифиза — железы, производящей этот гормон, — от молодых мышей к старым увеличила продолжительность жизни последних на 12% и замедлила старение[477].
В большинстве экспериментов на грызунах прием мелатонина продлевал жизнь, в некоторых эффекта не наблюдалось, но были исследования, где мелатонин, наоборот, сокращал жизнь[478]. Подобные расхождения могут быть связаны как с методологическими ошибками исследований, так и с использованием неодинаковых модельных организмов. Хотя однозначных выводов о том, полезен ли мелатонин и продлевает ли он жизнь, сделать пока не получается, это очень дешевое вещество, поэтому некоторые люди начали ставить не совсем научные эксперименты на себе и пьют этот гормон. Возможно, систематически изучая этих людей, мы узнаем, как подобная терапия сказывается на здоровье человека[479] (хотя, конечно, методологически это не совсем корректный подход — люди, принимающие мелатонин, могут отличаться по множеству других показателей). Лично мне кажется, что здесь, как и во многих других примерах, нужны более тщательные исследования на животных.
Мы видим, что теоретически возможно увеличить продолжительность жизни человека путем изменения диеты и употребления определенных препаратов. Увы, мы не можем ждать, пока будут проведены полноценные клинические испытания подобных веществ на людях. Проблема не только в том, что старение юридически не считается «заболеванием», что затрудняет проверку геропротекторов, но еще и в том, что такие исследования займут десятки лет. За это время мы все успеем постареть, поэтому некоторые отважные люди и идут на риск, испытывают на себе препараты, эффективность и безопасность которых окончательно не доказана.
Генная терапия тоже предлагает определенные подходы к продлению жизни. Как я уже писал, долголетие тесно связано с генами. В лабораториях получены мутантные круглые черви, живущие почти в десять раз дольше обычных![480] Но можно ли изменить какие-нибудь гены уже взрослого организма, чтобы превратить его в долгожителя? В 2012 году в журнале EMBO Molecular Medicine вышла статья о том, что доставка гена теломеразы в клетки мышей с помощью аденовируса существенно продлевает их жизнь. Мыши, получившие генную терапию в возрасте одного года, жили на 24% дольше. Эффект был обнаружен и для старых мышей (в возрасте двух лет) — они жили на 13% дольше[481]. Вирус, который использовался для доставки гена, был широкого профиля, то есть заражал самые разные клетки. Удивительно, что генная терапия, по утверждению авторов исследования, не привела к увеличению риска раковых заболеваний (хотя в данном случае это ожидалось).
Важно не только долго жить, но и сохранять при этом молодость и возможность вести привычный образ жизни.
Генная терапия позволяет лечить некоторые возрастные заболевания, например эректильную дисфункцию. Считается, что в ряде случаев это заболевание связано с возрастным увеличением количества активных форм кислорода, нарушающих работу кровеносных сосудов и гладкой мускулатуры в эректильной ткани. Еще в 2003 году ученые додумались ввести с помощью аденовируса ген фермента, нейтрализующего активные формы кислорода, и добились замедленного старения полового члена у крыс[482].
Были предложены и другие подходы, основанные на методах генной терапии и призванные замедлить старение иммунной системы[483], нервной системы[484], двигательной системы[485], сердечной мышцы[486], сосудов[487] и так далее. Во всех случаях удавалось добиться положительных изменений на стареющих грызунах. Оказалось, что можно бороться даже со старческим накоплением лишнего веса[486]. Как и все остальные методы генной терапии, эти подходы пока еще носят экспериментальный характер, но через десять — двадцать лет они, вероятно, войдут в практику и станут доступны многим.