Супергены. На что способна твоя ДНК? — страница 56 из 63

Диабет второго типа

Около 400 миллионов людей в мире страдают диабетом второго типа, и ожидается, что в течение следующих двадцати лет это число увеличится до 500 миллионов. При диабете второго типа уровень глюкозы в плазме крови (сахар крови) повышается, часто в результате генетической предрасположенности и образа жизни, в частности, пищевых привычек. Главный фактор риска – ожирение. Можно часто наблюдать развитие диабета в семьях, и при том, что это может привести к генным мутациям само по себе, члены семьи также едят вместе, у них один и тот же рацион и, возможно, одни и те же пищевые привычки.

Риск становится точнее, но не обязательно проще. Уже известно, что с риском развития диабета второго типа у взрослых связаны десятки генов. (Неудивительно, что многие из этих генов связаны с ожирением и изменением уровня глюкозы в крови.) Однако большинство вариантов ДНК этих генов оказывает незначительное воздействие на риск развития заболевания на протяжении всей жизни. Куда большее влияние имеет образ жизни, что, как вы уже знаете, означает действие эпигенетики. Наиболее убедительные доказательства этому появились, когда стало понятно, что режим питания и рацион человека в раннем возрасте определяет риск развития диабета и сердечно-сосудистых заболеваний. Индейцы племени пима в Аризоне сильно подвержены ожирению и диабету второго типа. Если мать из народа пима была больна диабетом второго типа во время беременности, у ее детей будет крайне высокая предрасположенность как к диабету второго типа, так и к ожирению.

Научное обоснование связей эпигенетики со сложными заболеваниями развивается с огромной скоростью. Сейчас нам доступна технология генных чипов, с помощью которой можно среди миллионов участков генома найти, на каком именно из них метилирование прекращает активность любого из 23 000 наших генов. Эти участки можно просканировать на наличие определенных заболеваний, например диабета, и выяснить, какие именно гены задействованы в их развитии. Эти так называемые исследования целого эпигенома проводятся сейчас по всему миру и помогают обнаруживать все наиболее распространенные заболевания. В случае диабета второго типа основная часть важнейших эпигенетических изменений связана с геном FTO, влияющим на развитие ожирения и индекс массы тела, с помощью которого измеряют процент жира в общей массе тела.

Еще один фактор риска возникновения диабета – масса тела при рождении. Оказывается, наибольшему риску диабета подвержены дети, которые родились с недостаточной либо избыточной массой тела. Эпигенетическое влияние на геном детей с низкой массой тела при рождении может начаться еще в утробе матери. У детей с избыточной массой тела при рождении этот риск зависит от наличия диабета у матери во время беременности. В конечном счете, риск возникновения диабета второго типа почти всегда возникает в результате генетической предрасположенности, образа жизни, эпигенетических причин и тесного взаимодействия всех этих факторов. Эту же модель можно применить к большинству сложных заболеваний, от нарушений обмена веществ до зависимостей и психических расстройств.

Болезнь Альцгеймера

Болезнь Альцгеймера – область исследования, которая всегда привлекала Руди. В 2015 г. журнал «Nature»опубликовал результаты комплексного исследования роли эпигенетики в развитии болезни Альцгеймера, и результаты были шокирующими. Исследователи из Массачусетского технологического института под руководством д-ра Ли Хуэй Цая исследовали мышей, которым при помощи генной инженерии был внедрен человеческий ген, вызывавший у них потерю нервных клеток, или нейродегенерацию. Это очень похоже на то, что происходит с мозгом человека на последних стадиях болезни Альцгеймера, который практически обкрадывает сам себя.

Когда в мозгу мышей началось отмирание нервных клеток, исследователи стали наблюдать за сопутствующими изменениями эпигенома животных. Когда у мышей началась стремительная нейродегенерация мозга, на двух основных видах генов обнаружились эпигенетические метки. Среди них были гены, отвечающие за нейропластичность и изменения в нейронных сетях, именно благодаря этим генам мозг может самообновляться, а также гены, отвечающие за иммунную систему мозга. Последняя использует воспаление для защиты мозга, часто за счет нервных клеток, которые отмирают в результате сильного воспаления.

В последнем случае у клеток под названием микроглия, которые поддерживают работу нервных клеток и убирают продукты их деятельности, возникает ошибочное ощущение, что мозг переживает атаку бактерий или вируса. Поэтому возбужденные клетки микроглии начинают вырабатывать в большом количестве свободные радикалы (снаряды на основе кислорода), чтобы убить захватчиков извне. В процессе они убивают еще больше нервных клеток в виде сопутствующего ущерба.

Около 400 миллионов людей в мире страдают диабетом второго типа, и ожидается, что в течение следующих двадцати лет это число увеличится до 500 миллионов.

Затем команда ученых из Массачусетского технологического института сравнила геномные сигнатуры мозга измененных мышей и мозга людей, умерших от болезни Альцгеймера. Совпадения, которые они увидели, были пугающими. (Подобные же признаки обнаружили позже и у живых людей, страдавших болезнью Альцгеймера.) С начала исследования в 2008 г. группа Руди находила все больше и больше генов, связанных с болезнью Альцгеймера, функционирование которых было частью работы иммунной системы мозга и мутации которых вызывали предрасположенность к воспалению. Когда результаты проекта Руди «Геном человека с болезнью Альцгеймера» объединили с данными ученых Массачусетского технологического института, их суть была предельно ясна: болезнь Альцгеймера – не что иное, как иммунопатология, которая развивается в результате взаимодействия мутаций генов, отвечающих за иммунитет, и образа жизни, в конце концов вызывающая эпигенетические изменения генов, отвечающих за иммунитет.

Появилась абсолютно новая парадигма причины возникновения и развития болезни Альцгеймера. Команда Руди и прочие до сих пор пытаются понять, как «успокоить» иммунную систему мозга, чтобы стали возможными профилактика и лечение этой болезни. Ответы на этот вопрос несомненно связаны со способами управления генами иммунитета, и понимание этих механизмов поможет справиться со стремительной нейродегенерацией мозга.

Сон и болезнь Альцгеймера

Мы хотели бы обратиться к многообещающим ключевым моментам, которые разрешили одну из самых главных загадок болезни Альцгеймера. Оказалось, что одним из важнейших ключевых моментов был сон. Нарушения цикла сна и бодрствования связаны с многочисленными неврологическими и психическими заболеваниями, в том числе и болезнью Альцгеймера. Наука нашла замечательное обоснование их связи. Известно, что болезнь обусловлена избыточным содержанием в мозге белка под названием бета-амилоид (Aβ) (принятое написание: β-амилоид или амилоид-β), что было не всегда очевидно. В середине 1980-х гг., когда Руди был студентом, он и другие исследователи, которые работали в этом направлении, знали, что болезнь Альцгеймера возникает из-за отложений амилоида в головном мозге. В 1986 г. Руди и другие исследователи открыли ген (APP), который вырабатывает Aβ (это также оказался первый из обнаруженных генов болезни Альцгеймера), а 28 лет спустя он и его коллеги разработали модель болезни Альцгеймера, вырастив в лабораторной чашке Петри нервные клетки мозга в искусственной среде, напоминающей мозг. В этом исследовании Руди и его коллеги Ду Ён Ким, Се Хун Чой и Дора Ковакс впервые сумели полностью имитировать засоряющие мозг людей с болезнью Альцгеймера сенильные (амилоидные) бляшки и сплетения в нервных клетках.

За созданием «болезни Альцгеймера в чашке», как назвали этот эксперимент в «New York Times», когда результаты исследования опубликовали в журнале «Nature», последовала дискуссия, которая продолжалась 30 лет и была самой крупномасштабной за все время исследования болезни Альцгеймера[3]. Дискуссия была посвящена в основном вопросу, может ли избыток амилоида вокруг пораженных клеток мозга быть фактической причиной образования сплетений внутри клеток и вести к их отмиранию. (Сплетения – это аномальные скопления белка внутри мозговых клеток. Их наличие совершенно точно указывает на болезнь Альцгеймера.) Новое исследование говорит о том, что болезнь Альцгеймера – самая распространенная причина слабоумия у пожилых людей и страдающие этой болезнью люди часто испытывают большие проблемы со сном. При том, что на расстройства сна не обращают внимания и часто считают их следствием болезни, нам известно, что они происходят на ранних этапах и могут стать причиной болезни Альцгеймера. Многочисленные данные указывают на то, что цикл сна и бодрствования тесно связан с выработкой β-амилоида в мозгу человека и мышей с болезнью Альцгеймера. Как показали результаты исследований коллеги Руди Дэвида Хольтцмана из Вашингтонского университета в Сент-Луисе, больше амилоида вырабатывается на более высоких уровнях мозга, когда мы бодрствуем и нервные клетки более активны.

Рак груди

Рак груди – еще одно заболевание со сложным комплексом факторов риска. Ученые Университетского колледжа Лондона обнаружили большую часть эпигенетической сигнатуры рака груди, когда изучали здоровых женщин, а затем продолжили исследование с женщинами, страдавшими от рака груди с мутацией гена BRCA1 или без нее. Мутациями гена BRCA1 обусловлены около 10 % случаев рака груди, но остальные 90 % в основном так и остаются загадкой. Вопрос состоит в том, насколько «утерянная наследуемость» обусловлена эпигенетически. Оказалось, что эпигенетические изменения у обеих групп женщин были очень похожи. Иными словами, изменения не зависели от наследования мутации гена BRCA1. Когда эпигенетическая сигнатура заболевания известна, становится возможным предсказать, кто из женщин находится в группе риска развити