Дмитрий Владимирович рассказывал автору книги, что однажды в ответ на его возражения Сергей Иванович шутливо сказал: «Вы в ФИАНе очень нужны. В каждой конюшне нужно иметь козла против домового». В январе 1939 года Скобельцын переехал в Москву и навсегда связал свою жизнь с ФИАНом.
В начале 1940 года в ФИАНе работала комиссия президиума Академии наук СССР, в которую вошли люди, далекие от физических проблем. Комиссия ставила под сомнение целесообразность дальнейшего развития выбранного направления работ. Д. В. Скобельцын рассказывал, что обсуждение выводов комиссии происходило в конференц-зале президиума академии. Тенденциозная критика вызвала бурную реакцию у Сергея Ивановича. Этот всегда уравновешенный человек пришел в ярость и, стуча кулаком по кафедре, потребовал оставить институт в покое. Он резко сказал, что недопустимо держать коллектив в течение длительного времени в нерабочем состоянии. Тематику института удалось отстоять.
Вавилов понимал, что нельзя достичь значительных успехов в ядерной физике без создания крупного ускорителя заряженных частиц. В 1940 году по его инициативе в ФИАНе была создана циклотронная бригада, которая должна была разработать проект ускорителя. В нее вошли молодые физики В. И. Векслер, С. Н. Вернов, Л. В. Грошев, П. А. Черенков и Е. Л. Фейнберг. Начавшаяся война прервала работу бригады. В послевоенные годы был построен электронный ускоритель ФИАНа с энергией 250 миллионов электрон-вольт.
Несмотря на трудности, ФИАН быстро рос. Стало ясно, что вскоре уютное здание в Миуссах не сможет удовлетворять потребностей коллектива. Под руководством Вавилова был разработан проект нового здания института за Калужской заставой (невдалеке от нынешней площади Гагарина). Война помешала осуществлению этого проекта, он был воплощен в жизнь через несколько лет после ее окончания, когда Сергея Ивановича уже не было в живых. Е. Л. Фейнберг подсчитал, что за семнадцать лет директорства С. И. Вавилова в ФИАНе институт и по числу сотрудников, и по площадям занимаемых помещений возрос примерно в 100 раз.
В тридцатые годы в Советском Союзе начали интенсивно развиваться работы по исследованию стратосферы. В сентябре 1933 года советский стратостат «СССР-1» поднялся на рекордную высоту — 19 тысяч метров.
В декабре 1933 года начал работать организационный комитет 1-й Всесоюзной конференции по изучению стратосферы во главе с академиком С. И. Вавиловым. Конференция была проведена в Ленинграде в марте — апреле 1934 года, по словам академика Д. А. Скобельцына, «с поражающей широтой охваченных ею вопросов».
Открывая конференцию, С. И. Вавилов сказал: «Конференции нужно вынести решение о наиболее рациональных конструкциях стратостатов, о перспективах стратоплавания и ракетных полетах». Было принято решение об образовании Комиссии по изучению стратосферы, которая первоначально работала при ФИАНе, а затем перешла в ведение президиума Академии наук СССР.
Председателем комиссии был назначен С. И. Вавилов. Он был одним из тех, кто энергично способствовал зарождению нового раздела физики атмосферы — аэрологии, изучающей процессы в свободной атмосфере. Уже после войны, будучи президентом Академии наук СССР, Вавилов оказал неоценимую поддержку созданию Центральной аэрологической обсерватории в подмосковном городе Долгопрудном. Комиссию по изучению стратосферы Сергей Иванович возглавлял до 1938 года, когда ее работы были переданы Институту теоретической геофизики Академии наук СССР. Он был истинным руководителем и вдохновителем изучения стратосферы на больших высотах.
В 1934 году С. И. Вавилов поддержал инициативу будущего академика Глеба Михайловича Франка об организации комплексной высокогорной Эльбрусской экспедиции Академии наук СССР. Летом 1935 года решением президиума академии экспедиция была создана. Ее председателем был назначен А. Ф. Иоффе, заместителем — С. И. Вавилов, ученым секретарем — И. М. Франк. Экспедиция действовала до 1938 года. В ее работе принял участие ряд институтов. Участники экспедиции осуществили обширные исследования в области физики, радиотехники и физиологии. Работы экспедиции входили и в программу исследований, проводившихся под общим руководством Комиссии по изучению стратосферы. Деятельное участие в ней принимали группы научных сотрудников из ГОИ и ФИАНа. Ими были проведены исследования ряда атмосферных явлений и космических лучей. По идее Сергея Ивановича были начаты работы по изучению атмосферы путем зондирования ее прожекторным лучом.
Один из участников экспедиции, И. М. Франк, вспоминал: «Мы провели тогда первые наблюдения космических лучей камерой Вильсона на различных высотах от 3000 м (Терскол) до 4300 м (Приют одиннадцати). Кроме того, по предложению С. И. Вавилова вместе с группой ГОИ, состоящей из академика А. А. Лебедева и И. А. Хвостикова, мы занимались изучением свечения ночного неба. Условия работы, особенно для исследования космических лучей, тогда были еще очень неблагоприятными. Работать для уменьшения радиоактивного фона пришлось прямо на льду ледника, причем даже без палатки... Это было началом серии работ по изучению космических лучей, которые велись в Эльбрусской экспедиции в последующие годы главным образом В. И. Векслером и Н. А. Добротиным. Примерно в те же годы С. Н. Вернов применил метод шаров-радиозондов, изобретенных Молчановым для наблюдения космических лучей. Несколькими годами позже он совершил морскую экспедицию к экваториальным широтам. В результате этих работ Вернов открыл существование сильного широтного эффекта космических лучей в стратосфере. Вспоминаю, как при обсуждении этой работы в Академии наук С. И. Вавилов отстаивал полученные С. Н. Верновым результаты от нападок со ссылкой на иностранные авторитеты, у которых такой результат не получался».
В 1940 году С. И. Вавилов провел в ГОИ 1-е совещание по видимости и прозрачности нижних слоев атмосферы. Авторитет Сергея Ивановича в этих вопросах был настолько велик, что президиум академии, организуя за год до этого ученый совет Института теоретической геофизики наряду с ведущими геофизиками страны академиками Отто Юльевичем Шмидтом, Петром Петровичем Лазаревым и Василием Григорьевичем Фесенковым и другими ввел в него и Сергея Ивановича Вавилова.
Многолетний интерес к работам по изучению стратосферы привел Вавилова к исследованиям внеатмосферной среды. Еще в 1933 — 1935 годах совместно с Дмитрием Сергеевичем Рождественским он организовал в ГОИ группу астрофизиков, куда вошли Виктор Амазаспович Амбарцумян, Николай Александрович Козырев, Григорий Абрамович Шайн и некоторые другие сотрудники. Эта группа выполнила немало исследований, представляющих большой астрофизический интерес.
Вавилов был одним из первых советских ученых, поддержавших пионерские работы инженера-изобретателя Павла Кондратьевича Ощепкова и предложения представителя командования противовоздушной обороны страны Павла Ефимовича Хорошилова в области радиообнаружения (радиолокации) самолетов. К Вавилову их направил в 1933 году тогдашний президент академии Александр Петрович Карпинский.
П. К. Ощепков так рассказывает об этой встрече: «Исключительно обаятельный человек, с ясным взором, С. И. Вавилов не стал расспрашивать о деталях задачи. Он с полуслова понял суть вопроса и начал рассуждать. На редкость хорошо зная историю техники, понимая роль и значение в развитии науки и техники выдвигаемых гипотез, он твердо и однозначно сразу же встал на путь, подтверждающий правомерность постановки задачи об электромагнитном обнаружении цели». Завершая беседу, С. И. Вавилов сказал: «Я неисправимый оптимист в новых делах, и меня ...возражения не пугают. А, впрочем, можно собраться и обсудить все это. Я готов помочь вам в ваших начинаниях». Много лет спустя, будучи уже президентом Академии наук СССР, Сергей Иванович оказал содействие Павлу Кондратьевичу Ощепкову в его исследованиях в области интроскопии (наука о видении внутри непрозрачных сред).
Большой интерес проявил Сергей Иванович к сооружению в Москве Дворца Советов. Разработка проекта этого грандиозного здания (проект не был осуществлен) поставила перед его создателями большое число самых разнообразных проблем. Важное место среди них занимали вопросы акустики. Особенно сложными они оказались при проектировании Большого зала Дворца Советов диаметром 160 метров, с куполом высотой 80 метров. В 1937 году к решению этих вопросов была привлечена группа ученых-акустиков. Ее возглавили член-корреспондент Академии наук СССР Николай Николаевич Андреев и профессор Сергей Николаевич Ржевкин.
В мае 1939 года была созвана сессия физико-математического отделения академии, посвященная вопросам акустики Дворца Советов. Она проходила под председательством С. И. Вавилова. На сессии были обсуждены доклады руководителей работ по акустике. Сергей Иванович обратил внимание на необходимость привлечения к этим работам математиков, призвал математиков принять в них участие. Призыв был услышан. На него откликнулись будущие академики Лев Семенович Понтрягин и Владимир Александрович Фок. Проведенная ими работа не пропала даром — благодаря ей удалось решить ряд важных проблем архитектурной акустики.
Вавилов имел очень много поручений по линии президиума Академии наук СССР, членом которого он был избран в 1935 году, а также отделения физико-математических наук академии, где он работал с 1939 года заместителем академика-секретаря. С 1936 года Сергей Иванович работал и в отделениях технических наук, технической физики и технической химии. В 1938 году он был утвержден членом Высшей аттестационной комиссии Всесоюзного комитета по делам высшей школы.
В эти годы он возглавлял комиссию Академии наук СССР по изданию научно-популярной литературы, комиссию истории Академии наук СССР, входил в академические комитет по подготовке кадров, комиссию по техническому снабжению, совет по научной пропаганде. Он был членом комиссий Академии наук СССР по изучению распространения радиоволн, спектроскопии и других, входил в состав редакции словаря современного русского литературного языка, был членом Комитета по метеоритам, ученого совета Института теоретической геофизики, Физико-технического института и других.