Из-за мутаций доминантных генов возникают многие заболевания, например болезнь Хантингтона, при которой у человека в течение жизни существенно ухудшается функционирование мозга. Для возникновения наследственного нарушения обмена веществ недостаточно одного рецессивного гена, но если копии одинаковых рецессивных мутирующих генов имеются у каждого из родителей, ребенок с вероятностью 25 % наследует именно их и при отсутствии нормальной версии гена у него разовьется болезнь.
Один из 2500 детей, рожденных у родителей-европеоидов, страдает от муковисцидоза, что делает его самым распространенным наследственным заболеванием. Оно вызывается рядом мутаций, воздействующих на ген-регулятор CFTR (муковисцидозный трансмембранный регулятор), расположенный в области q31–32 седьмой хромосомы человека. Этот ген кодирует ионный канал, участвующий в переносе химических веществ через мембраны клеток. Муковисцидоз — это, пожалуй, самый известный пример болезни с аутосомно-рецессивным типом наследования. Однако существуют и другие заболевания, которые потенциально можно излечить добавлением одного «нормального» гена. Все эти болезни, включая муковисцидоз, являются объектами интенсивных современных исследований, направленных на создание генной терапии.
Еще один тип мутации ведет к возникновению заболеваний с рецессивным типом наследования через половые хромосомы. Женщины имеют две половые Х-хромосомы, а мужчины — только одну, наследуемую от матери. Это означает, что рецессивный ген, входящий в состав Х-хромосомы, зачастую не оказывает влияния на женщин, но при наследовании мужчиной превращается в доминантный. Мутации подобного рода вызывают гемофилию — заболевание, которое уничтожило не один королевский дом в Европе. Они же являются причиной цветовой слепоты, которая имеется у 7–10 % мужчин, и некоторых видов мышечной дистрофии.
Такие мутации, затрагивающие всего один ген, обычно наследуются в соответствии с законами Менделя. К ним относятся, например, ахондроплазия и болезнь Хатчинсона, наследуемые по аутосомно-доминантному типу, муковисцидоз с аутосомно-рецессивным типом наследования и заболевания, вызываемые изменениями в половых хромосомах. На сегодня ученые выявили более 5000 моногенных заболеваний, вызываемых мутациями. Некоторые мутации изменяют количество хромосом (как при синдроме Дауна), удаляют, копируют, фрагментируют или иным образом повреждают их структуру, что приводит к огромному количеству заболеваний. Как уже говорилось, мутации часто являются причиной рака, который обычно возникает в полностью развитых тканях через много лет после эмбриогенеза. Другие хромосомные аберрации затрагивают половые клетки, что может мешать правильному развитию плода и приводить к врожденным аномалиям или наследственным нарушениям обмена веществ. В таких случаях ясное понимание генетической причины (или причин) произошедшего необходимо как для профилактики, так и для лечения.
Медицинский подход к мутациям включает консультации с генетиками. Например, пара, которая хочет завести ребенка, но осознает риск развития у него определенных заболеваний, может получить всю необходимую информацию и принять решение на ее основе. Широко распространяется информация о рисках, связанных с повышением возраста материнства, облучением половых клеток и плода, принятием некоторых лекарств (например, талидомида), контактом с химическими веществами и вакцинацией против краснухи. Новые технологии, такие как преимплантационная генетическая диагностика, позволяют проводить генетический скрининг эмбрионов, состоящих всего из 16 или 32 клеток, и отбирать для имплантации самые здоровые. Сегодня для предсказания генетических отклонений применяется скрининг отдельных эмбриональных клеток. Подобные действия не только снижают вероятность развития серьезных осложнений у детей, на которых влияют факторы риска, но и позволяют прекратить распространение мутации в будущих поколениях. Разумеется, такая «позитивная форма евгеники» должна следовать множеству этических и моральных принципов, которые распространяются как на врачей, так и на пациентов.
Лечение онкологических заболеваний — еще одна область, в которой интенсивное изучение мутировавших генов дает надежду на разработку более эффективных технологий лечения. Здесь речь идет о более сложных генетических отклонениях, чем в случае с наследственными заболеваниями. Очень часто на развитие болезни влияют множественные мутации или факторы среды. На генетическом уровне рак включает несколько стадий развития, на которых возникают множественные мутации, воздействующие на регуляторные пути. Последние исследования показывают, что для развития рака эти мутации должны взаимодействовать между собой. Главной областью исследований на сегодня как раз и является природа такого взаимодействия и регуляторные пути, на функционировании которых оно сказывается. Расшифровка человеческого генома позволила с такой точностью увидеть генетические изменения, являющиеся предпосылками к раку, что американские онкологи Фогельштейн и Кинцлер даже заявили, что «рак, по сути, является генетическим заболеванием».
От 15 до 20 % женщин, страдающих от рака груди, имеют старших родственниц с тем же заболеванием, а 5 % всех случаев рака груди связывают с мутацией в генах BRCA1 и BRCA2. Генетики предсказывают, что шанс развития рака груди на каком-то этапе жизни у женщин, имеющих подобные мутации, составляет 80 %. Сегодня существуют различные способы снижения этого риска — профилактическое удаление яичников, регулярное обследование и возможность оперативного вмешательства на ранних стадиях.
В 2006 году в Америке было проведено первое комплексное мультицентровое исследование более 13 тысяч генов из клеток, пораженных раком груди и прямой кишки. Располагая расшифровкой «здорового» человеческого генома, ученые смогли провести сравнительный анализ и выяснили, что отдельные опухоли содержат до 90 мутировавших генов. Судя по всему, лишь небольшая их часть играет активную роль в онкологических процессах (по оценкам исследователей, примерно 11 для каждого типа рака). Воодушевленный этими открытиями, Национальный институт здравоохранения США занялся составлением атласа раковых геномов (The Cancer Genome Atlas Project, или TCGA). Целью проекта является расшифровка генома каждого типа рака, поражающего человека, и выявление типичных для всех них генетических аномалий путем сравнения с геномом здорового человека. В пилотных исследованиях изучаются рак легкого, мозга и яичников. Этот проект вовсе не воздушный замок: рак уже сдает позиции по многим фронтам, сегодня некоторые его формы полностью излечимы хирургическим путем или с помощью лучевой, химио— и иммунотерапии. То, что когда-то считалось смертным приговором, превращается в хроническое, но контролируемое состояние.
7. Следующий логический шаг
Три главных компонента научных исследований — думать, говорить и делать; из них мне больше всего нравится последнее, и это я, наверное, делаю лучше всего. Думать я тоже умею неплохо, а вот говорить — не очень.
В конце 1960-х мне повезло стать студентом-медиком в Шеффилдском университете. Уотсон и Крик еще были относительно молоды, и их открытие было сделано всего 15 или 16 лет назад. Я помню ощущение чуда, когда преподаватели рассказывали нам о строении ДНК, и помню, как ясно и просто ее четырехбуквенный код расшифровывался в белки. У нас были лекции по генетике, на которых мы поняли, что мутации — важный шаг в понимании самых разных наследственных болезней, включая так называемые наследуемые ошибки метаболизма. Нам также рассказывали о важности этих открытий для родственной отрасли знания — эволюционной биологии. Припоминаю, как волновало меня понимание того, что биология и медицина вот-вот увидят мир совершенно по-другому, основываясь на более глубоком понимании ДНК и ее молекулярных вариаций. Это понимание, естественно, повлияет не только на ученых-биологов и врачей, но и на человечество в целом. Однако на том этапе многие важные вопросы еще оставались без ответов.
Вот один очевиднейший вопрос: как оплодотворенное яйцо (зигота) чудесным образом развивается в сложный организм — человеческого ребенка? Как эта удивительная молекула, ДНК, хранит не только наследственную информацию индивидуума, но и набор инструкций, по которому одна клетка, зигота, дает начало развитию эмбриона с самыми разными клетками, тканями и органами, из которых затем получается человеческое дитя?
Науке было многое известно о развитии тканей эмбриона, однако ученые очень мало знали о генетике, регулирующей соответствующие процессы. Работы в Институте Пастера (Франция) впервые приоткрыли завесу тайны: они дали нам понимание того, как гены активируются и деактивируются включением и выключением последовательности нуклеотидов — промотора. Это был первый шаг на пути к тому, что сегодня мы называем «регуляцией экспрессии генов».
В те времена мы уже знали, что клетки, из которых состоят различные ткани и органы человеческого тела (например, клетки мозга, или лимфоциты, борющиеся с инфекцией в нашей крови, или клетки, из которых состоят почки, печень, сердце или лёгкие), содержат в ядре одну и ту же ДНК. Разница в структуре и функциях этих клеток и, соответственно, формирование различных тканей и органов подразумевает, что должна быть какая-то разница в экспрессии генов. Здесь возникает вопрос, чем вызваны различия — разными генами или разницей в профилях или времени экспрессии одних и тех же генов?
На этом вопросы не заканчивались.
Каким бы ни было объяснение — отдельные гены для отдельных клеток или разные профили экспрессии одних и тех же генов, — все равно должна существовать система, которая решает, какой именно ген (или какой профиль) запустится для тех или иных клеток, тканей и органов. Это будет ключевым фактором в планировании и регулировании развития человеческого эмбриона. Скорее всего, схожие механизмы будут работать для эмбрионов всех животных, а может быть, даже для растений.