Есть два компонента осиного яда, которые, по мнению ученых, имеют значение для медицины. Первый – это брадикинины. Это пептиды (цепочки пептидов образуют белки), которые вызывают воспаление. Это свойство может быть весьма полезным: оно делает их удобным инструментом в медицине. Например, брадикинины вызывают вазодилатацию (расширение артерий), и препараты, стимулирующие активность этих пептидов, могут использоваться для лечения повышенного кровяного давления. Брадикинины также используют при работе с пациентами интенсивной терапии, чтобы помочь кровеносной системе быстро доставлять лекарства по всему организму. Но у них есть и темная сторона: брадикинины могут вызывать боль, потому что кровеносные сосуды подвергаются расширению и их проницаемость повышается, что ведет к воспалению окружающих тканей.
Брадикинины были открыты в 1949 году, когда команда под руководством бразильского фармаколога Маурисиу Роша-и-Силвы случайно обнаружила их в ходе изучения змеиного яда. В это время ямкоголовые змеи были причиной масштабных клинических проблем для работников на сахарных и кофейных плантациях в штате Сан-Паулу, родном для Роша-и-Силвы. Однажды к нему в лабораторию доставили ямкоголовую змею, чтобы пронаблюдать на собаке, как протекает сосудистый шок под действием змеиного яда. Роша-и-Силва рассчитывал установить, что причиной мышечных сокращений у собаки будет гистамин или ацетилхолин – таково было понимание действия яда в 1940-е годы. Однако, когда яд добавляли в дефибринированную кровь, он вызывал всплеск активности, который нельзя было объяснить этими химическими веществами. Более того, начало всплеска активности происходило с достаточно значительной задержкой, при медленном сокращении мышц. Роша-и-Силва назвал фактор, вызывающий эту активность, брадикинином[84].
Несколько лет спустя, в 1954 году, двое химиков извлекли резервуар ядовитой железы из нижней части тела живой (но охлажденной) общественной осы Vespula vulgaris. Подобно Роша-и-Силве, исследователи хотели выяснить, можно ли объяснить действие яда высвобождением гистаминов, но они также предполагали, что этим дело не ограничится, – что существует некий «чрезвычайно мощный неопознанный компонент», который вызывает с задержкой медленное сокращение мышц. Звучит знакомо, верно? Они пришли к выводу, что это было химическое соединение, похожее на брадикинин[85] и обладающее свойствами, аналогичными описанным Роша-и-Силвой и его коллегами за несколько лет до этого. Эти соединения стали известны как «осиные кинины», но позже получили более общее обозначение брадикинина.
В настоящее время хорошо известно, что брадикинины являются ключевым нейротоксическим компонентом яда ос. Они дают охотнику возможность убедиться, что его жертва надлежащим образом парализована. Сразу после инъекции брадикинины вызывают расслабление гладкой мускулатуры жертвы, заставляя ее мышцы сокращаться медленнее и нарушая работу нейромедиаторов в центральной нервной системе насекомого. Результатом становится успешное подавление нервной активности жертвы[86]. У муравьев также есть «осиные кинины», которые они унаследовали от своих предков-ос и сохранили для охоты. Однако пчелы, похоже, их утратили. Это простительно, поскольку синтез нервно-паралитического вещества, которое парализует живые ткани, вряд ли можно считать важным приспособлением для сбора пыльцы. Интересно, однако, что не у всех ос есть эти волшебные пептиды. По всей видимости, апоидные осы (песочные осы Crabronidae и роющие осы Sphecidae), Eumeninae (например, пилюльные осы) и Pompilidae (охотники на пауков) не имеют в своем яде брадикининов, но им все равно удается успешно парализовать свою жертву. Пока неясно, какие составляющие их яда используются для этого.
Сколия-гигант – европейский вид сколиевых ос, самая крупная оса в Европе. Фабр описывал ее как чудовище, «высасывающее душу» своей жертвы. И он не слишком преувеличивал: это чрезвычайно устрашающие на вид насекомые, которые иногда вызывают панику, поскольку их принимают за крупных общественных ос вроде шершней рода Vespa. Эти коренастые сколииды с большим брюшком (у них нет удлиненной «супермодельной» тонкой талии, как у их более элегантных родственниц) большую часть времени роются в земле в поисках личинок пластинчатоусых жуков. В 1980-е годы сколия-гигант стала главной героиней серии значимых работ, в которых было показано на примере тараканов, как кинины ос способны необратимо блокировать синаптическую передачу между нервными клетками. Интересно, что брадикинины нарушают работу тех же самых нейронных путей, которые являются мишенью для группы широко используемых пестицидов (известных как неоникотиноиды), ставших причиной сокращения популяций насекомых-опылителей по всему миру. В настоящее время имеются неопровержимые доказательства того, что эти пестициды оказывают пагубное воздействие на когнитивные функции насекомых. «Осиные кинины» и пестициды воздействуют на одни и те же нейронные механизмы насекомых. Похоже, что фармацевтическая промышленность случайно раскрыла фармакологические секреты яда одиночной осы, даже не отдавая себе в этом отчета.
Значимость брадикининов выходит далеко за рамки изучения осиного яда. Считается, что они играют определенную роль в объяснении ряда серьезных симптомов, наблюдавшихся у пациентов с COVID-19 во время пандемии 2020–2021 годов. Вирус SARS-CoV-2, вызывающий COVID-19, нарушает в организме баланс двух ферментов, которые регулируют кровяное давление (АПФ и АПФ2). Попадая в организм, вирус SARS-CoV-2 запускает снижение концентрации АПФ. Поскольку ферменты АПФ разрушают брадикинины, в результате их дефицита брадикинины начинают накапливаться, вызывая воспаление в инфицированных вирусом и соседних с ними клетках. Это явление получило название брадикининовый шторм из-за наличия положительной обратной связи: воспаленные клетки запускают изменения содержания брадикинина и стимуляцию рецепторов, что приводит к еще более серьезному воспалению.
Анализ данных последовательности генома, полученных от тяжелобольных пациентов с COVID-19 в Ухане (Китай), выявил, что экспрессия генов в клетках их дыхательных путей демонстрировала снижение концентрации АПФ и повышение – АПФ2. Это же исследование обнаружило усиление синтеза гиалуроновой кислоты в клетках легких. Гиалуроновая кислота – это важная «слизь», которую вырабатывает человеческий организм; она содержится в хрящах, глазах, коже и является высокогидрофильным компонентом, способным поглотить воды в 1000 раз больше собственного веса с образованием желеобразного «гидрогеля». В нужном месте она полезна. Но если события происходят в эпицентре брадикининового шторма, просачивание этой жидкости в легкие может объяснить, почему пациентам с COVID-19 трудно дышать[87][88].
Брадикинины не единственный заслуживающий внимания тип химических соединений из алхимического котла осиного яда. Токсичный пептид мастопаран – один из наиболее изученных компонентов яда осы в силу своих антимикробных, противовирусных свойств и потенциальной роли в лечении рака. Для раковых клеток мастопаран токсичнее, чем для нормальных. Каким именно образом он взаимодействует с этими клетками, зависит от типа клеток, но обычно он прилипает к клеточной стенке, образуя временные поры. Тем самым он вызывает излияние содержимого клетки сквозь клеточную стенку, и наступает ее гибель. Испытания in vitro на мышах показали, что он успешно убивает раковые клетки. Но использовать яд непросто: он очень токсичен, причем не только для раковых клеток. К тому же в крови он быстро разлагается, что затрудняет его использование для борьбы со строго определенными клетками.
Ученые начали решать эту проблему, снабдив яд носителем (полимером или липосомой), который может дольше циркулировать в организме и накапливается преимущественно в месте расположения опухоли. Исследователи разработали «Митопаран», аналог мастопарана, воздействующий на раковые клетки молочной железы, подобно своему предку, созданному осами. Прикрепленный к полимерному носителю, «Митопаран» остается неактивным, но после высвобождения в месте расположения опухоли он активируется, проникает в клеточные стенки и вызывает гибель опухолевых клеток[89].
Не все одиночные осы полностью парализуют свою добычу. Возможно, самым известным примером такого рода является зомбирование американского таракана Periplaneta americana роющей осой Ampulex compressa. Будучи в несколько раз меньше своей добычи, оса не может унести или даже уволочь жертву в свою нору. Вместо этого в процессе эволюции она приобрела хитроумный способ манипулировать тараканом так, чтобы тот сам шел в собственную подземную гробницу.
Она наносит всего два укола жалом. Первый – довольно грубый укол в грудной отдел тела, предназначенный для того, чтобы вывести жертву из строя, временно парализовав ее передние ноги. Когда таракан обездвижен, можно ввести второй, более ядовитый укол жалом прямо в его мозг, и после него начинает действовать зомбирующая магия, изменяющая его поведение. Нейротоксичный коктейль блокирует рецепторы нейромедиатора, участвующие в таких сложных движениях, как ходьба, и это превращает таракана в раба-зомби, который способен лишь ходить, но не способен сопротивляться приказам своей повелительницы. Держа таракана за усики, как за поводок, оса-повелительница ведет его, словно хорошо обученного пуделя, в подземные ясли для осиных малышей. Химический коктейль из ядов осы-ампулекса – это один из самых замечательных ядов среди всех ос-охотников; он создает тщательно выверенное равновесие, делающее добычу достаточно беспомощной, чтобы увести ее в могилу, но при этом достаточно живой, чтобы она оставалась свежей и сочной и служила кормом для потомства осы – орган за органом.