♦ использование активации теломеразы для лечения старения и возрастных заболеваний;
♦ использование ингибирования теломеразы для лечения рака;
♦ разработка терапий с применением стволовых клеток.
Идея о том, что старение вызывается укорочением теломер, и мы, возможно, можем изменить течение процесса старения, была новаторской и, что неудивительно, многим оказалось трудно ее принять. Даже тем, кто видел ее потенциал, в первые десять лет данных было явно недостаточно. Инвесторы и члены совета директоров понимали потенциал возможной противораковой терапии, но вот поверить, что мы можем обратить вспять процесс клеточного старения и создать высокодоходные лекарства от возрастных болезней, оказалось труднее. Даже многие ключевые игроки нашей отрасли, в том числе Лен Хейфлик, с большим подозрением относились к идее, что теломераза играет какую-то роль в человеческом старении. Этот вполне понятный консерватизм – и осторожные финансовые решения, которые его подкрепляли, – отражал взгляды большей части ученого сообщества в 90-е годы.
Тем не менее, первые десять лет в Geron были просто головокружительными для тех из нас, кто видел потенциал в применении теломеразы для лечения старости и возрастных заболеваний. В это время в Geron исследовали принципы работы теломеразы, искали ее коферменты, набирали данные по корреляции между длиной теломер и старением клеток в разных типах клеток и в разных организмах, а также по другим сопутствующим вопросам. Кроме того, компания провела важные исследования теломер в раковых и стволовых клетках. И, наконец, в 1999 году вопрос был решен: Geron удалось продемонстрировать, что укорочение теломер не просто коррелирует со старением клеток, а вызывает его.
За Майком Уэстом всегда было трудно угнаться, причем не только в интеллектуальном смысле. Невозможно предсказать, где его сейчас можно найти – в кабинете за заполнением заявки на очередной патент, в лаборатории за подсчетом клеток, а может быть – в Париже на лекции по стволовым клеткам или в Сингапуре на конференции о клеточном старении. Карта мира в коридоре Geron была испещрена разноцветными булавками, с помощью которых мы пытались отслеживать его передвижения. «Где сейчас Майк Уэст?» Впрочем, где бы Майк ни был, он всегда на шаг опережал всех остальных.
В 1993 году Geron пригласила меня в Калифорнию, дала мне доступ к своим неопубликованным данным (по большей части – патентуемым) и попросила прочитать несколько лекций о клиническом потенциале теломеразы для лечения старения и болезней. Даже тогда некоторые из нас уже четко видели огромный потенциал для лечения болезней. Оценив, насколько важные события происходят в Geron, исполнительный директор компании Рон Истмен попросил меня задокументировать ее историю, но сами идеи оказались важнее, чем компания. В результате я написал книгу Reversing Human Aging: первую хронику, рассказывающую о том, как мы разбирались, почему и как происходит старение.
Будучи единственным врачом, работавшим параллельно с Geron, я давал компании клинические советы, но, кроме этого, я был одним из немногих сотрудников Geron, которые, подобно Майку Уэсту, искренне верили, что мы действительно можем вылечить возрастные заболевания. Я был оптимистом, теоретиком и человеком, рассказывающим нашу историю публике. Я видел картину в целом, понимал целиком всю теорию старения и ее следствия для клинической практики. Мой послужной список – профессор медицины, преподаватель биологии старения в университете и ученый-исследователь – помог мне четко и понятно объяснить общую теломерную теорию старения врачебному сообществу и широкой публике.
Во время своих поездок в офисы Geron я останавливался у моего друга Кела Харли, директора по науке, который жил с женой в красивом доме в Пало-Альто. Мы немало времени проводили, обсуждая научное и клиническое понимание процесса старения. Однажды вечером за ужином я сказал, что наше понимание теломер, возможно, позволит нам создать объединенную теорию старения. Я утверждал, что теломеры – самая эффективная точка для клинического вмешательства при лечении возрастных заболеваний, и они позволят нам предотвратить или даже вылечить большинство тех болезней, с которыми обычная медицина справиться не в состоянии. Я удивился, узнав, что Кел не согласен с тем, что теломераза может стать эффективным и новаторским методом лечения. Я попросил его оценить в числовом значении важность роли теломеразы в процессах старения. Он ответил: «Не более 15%». Даже будучи главным научным лидером в Geron, Кел по-прежнему пессимистично относился к клиническому потенциалу теломеразы, как и многие его коллеги. По иронии судьбы, в следующее десятилетие видение Geron постепенно становилось все более ограниченным, а вот сам Кел стал куда большим оптимистом.
Пьянящее было время.
В большинстве своем мы были уверены, что в воздухе витает что-то значительное. Для ученых Geron важнее всего было знать, что теломеры, возможно, контролируют старение клеток. Я и еще несколько человек подозревали, что клеточным старением тут все далеко не ограничивается. Будучи профессором медицины, я потратил годы, пытаясь не просто понять механизмы человеческого старения, но и найти способ лечения возрастных заболеваний. Теломерная биология и клеточное старение показали, как вписать все, что нам известно о процессе старения, в одну четкую, связную картину, с которой сейчас соглашается все больше моих коллег.
На кону стояло нечто куда более важное, чем научное понимание старения. Физики XIX века считали, что «почти» полностью поняли Вселенную – пока не появились теория относительности и квантовая механика и не поставили все с ног на голову в начале двадцатого столетия. Биологи и врачи точно так же считали, что «почти» полностью поняли старение, а сейчас теломерная биология поставила все с ног на голову. Но революционные перемены нанесли куда более мощный удар, а не просто помогли нам лучше разобраться в клеточном старении.
В медицине и биологии очень глубоко засела парадигма: как бы хорошо мы ни понимали процесс старения, изменить его невозможно. Когда-нибудь мы полностью разберемся в молекулярных подробностях старения. Возможно, мы даже сможем воспользоваться этими знаниями, чтобы замедлить процесс старения и предоставить паллиативный уход (облегчение состояния пациента, чье заболевание не поддается лечению) пациентам с болезнью Альцгеймера и атеросклерозом. Но вот обратить старение вспять или хотя бы остановить его невозможно.
Или возможно?
Вот потрясающее следствие, выведенное из нашего нового понимания старения.
Теломеры и клеточное старение не просто объясняют, как мы стареем: если присмотреться внимательнее, то получается, что мы можем восстановить теломеры, обратить вспять клеточное старение и таким способом вылечить возрастные болезни человечества. Или, если говорить проще, мы можем обратить вспять человеческое старение.
Я клиницист, так что мои интересы никогда не ограничивались чистой наукой. Мои цели – практические и клинические. Я хотел улучшить жизни. Я хотел найти самую эффективную точку для медицинского вмешательства в возрастные болезни. Я к тому времени писал учебник по медицине о процессах старения, но меня настолько поразила теломерная теория и ее совершенно беспрецедентные следствия для клинической медицины, что я отложил учебник в долгий ящик. Вместо этого я решил написать первую в истории книгу, объясняющую, как можно обратить вспять старение.
Трудно объяснить широкой публике более полные взгляды ни биологическое старение и беспрецедентные следствия, которые могут ждать и медицину, и общество – ведь большинство обывателей и ученых считают, что старение невозможно обратить вспять.
Компания Geron дала мне полный доступ к своим данным, но к 1995 году большинство этих данных носило лишь предварительный характер. Мы были уверены, что укорочение теломер играет роль в старении клеток, но оставался вопрос: оно вызывает старение клеток или же является его результатом? Мы ясно видели, что у молодых клеток теломеры длинные, а у старых они короче, но что начинается раньше – старость или укорочение теломер? Мы подозревали, что укорочение теломер каким-то образом изменяет экспрессию генов, из-за чего клетки и начинают стареть, но это еще не было доказано.
Теломерная теория старения была элегантной и последовательной, а потенциал для человеческой медицины был потрясающим и беспрецедентным, но данные все еще были неубедительны. Я, конечно, мог объяснить теорию и доступные тогда исследовательские данные, но по большей части книга бы основывалась на предположениях, а не на фактах. Кроме того, эта книга была не просто научным учебником – учебник я написал десять лет спустя для издательства Oxford University Press, – она предназначалась для широкой публики. Так что я объяснил не только ограниченную теорию старения клеток, но и общую теорию человеческого старения и ее значение для нас.
Задача была сложной.
Наука о старении – это отрасль, разделенная на два лагеря, практически не доверяющих друг другу. В первом лагере обитают энтузиасты – возбужденные дилетанты и несколько профессионалов, которых по большей части считают маргиналами; они уходят далеко за пределы научных данных и часто делают сенсационные заявления вроде «этот чудесный продукт или это модное лекарство предотвращают старение». Второй лагерь состоит из вдумчивых, серьезных ученых и клиницистов, которые настолько боятся, что их зачислят в маргиналы, что делают все возможное, чтобы отмежеваться от группы энтузиастов и не позволить им ссылаться на свои работы.
Группы энтузиастов обычно устраивают большие ежегодные собрания с десятками и сотнями торговых лотков и страстными ораторами, которые произносят грандиозные речи, не подкрепленные почти никакими фактами. Эти страстные ораторы прикладывают огромные усилия, чтобы изменить регуляторные ограничения и научные приоритеты в стране так, чтобы они соответствовали их взглядам. Глава Национального института антистарения однажды признался мне, что несколько высокопоставленных участников одной из этих групп «сделали больше, чтобы лишить исследования старения поддержки Конгресса, чем кто-либо другой в этой стране». Он отметил, что некоторые конгрессмены искренне считают, что эти фанатики представляют все ученое сообщество, так что не видят причин финансировать, по их словам, «сумасшедшие идеи». Учитывая подобное восприятие, медики и ученые часто боятся, что их причешут под ту же гребенку, и аккуратно дистанцируются от этих «евангелистов» антистарения.