достижения, она практически никак не повлияла на жизнь обычных людей. Вторая дорога – лечение человеческих болезней – получила признание лишь совсем недавно, но именно она имеет поистине историческое значение.
Фундаментальная наука началась с наблюдения, что старение клеток связано с изменением длины теломер. Этот взгляд – ограниченная теломерная теория старения – получил признание примерно лет через 20 после того, как был сформулирован. А вот возможность лечить болезни основана на идее, что, хотя теломеры заставляют клетки стареть, именно клеточное старение заставляет людей стареть и вызывает возрастные заболевания. Этот более широкий взгляд – общая теломерная теория старения – был сформулирован 20 лет назад и только сейчас получает признание. Клинический прогресс сдерживала неспособность понять и принять новые идеи, но в последние несколько лет мы снова начали двигаться вперед. И ученые, и широкая публика начинают все лучше разбираться в этом вопросе, а мы начинаем работать над самым грандиозным в истории прорывом в медицине.
Мы вот-вот вылечим старение и связанные с ним заболевания.
Глава пятаяНепосредственное старение: лавинообразный эффект
Когда мы думаем о старении, то перестаем думать.
Мы забываем о самом старении и сразу сосредоточиваемся на болезнях, его сопровождающих. Некоторые из них излечимы – в частности, кое-какие виды рака; у других мы в лучшем случае можем облегчить симптомы. Что же касается самого старения, мы можем либо тихо и мирно уйти в ночь, либо до последнего грозить кулаком небесам, в которых гаснет свет, но, так или иначе, старость кажется неотвратимой.
Поскольку до недавнего времени мы вообще не понимали, как и почему наступает старость, мы считали, что это неизбежный факт жизни. Так что медицинский подход к старению был чисто паллиативным. Мы добровольно закрылись от любых других альтернатив.
Потрясающе, насколько же иначе мы смотрим на все другие заболевания!
Инфекционные болезни вызывают совершенно другую реакцию: «Что мы можем сделать, чтобы вылечить или предотвратить инфекцию и снова сделать людей здоровыми?» Мы изобрели иммунизацию, благодаря которой практически полностью уничтожили, например, оспу и полиомиелит. Мы разработали антибиотики, противовирусные и противогрибковые средства, новаторские способы борьбы с сепсисом. Мы даже расшифровали геномы инфекционных микробов. «Что дальше?» – думаем мы. Сейчас, конечно, мы беспокоимся – и не зря – из-за резистентности к антибиотикам, но наша реакция все равно остается оптимистичной, динамичной и нацеленной на инновации.
Но ничего подобного не происходит, когда мы рассуждаем о возрастных заболеваниях. Мы примиряемся со старением пассивно, без вопросов, молча.
Наша жизнь начинает подходить к концу в тот день, когда мы начинаем молчать о том, что на самом деле важно.
Пришло время изменить нашу жизнь до того, как она закончится, потому что возрастные болезни важны для каждого из нас. Чтобы сделать это, мы должны понимать болезни, которые медленно подтачивают нашу жизнь. Мы должны знать, как работает процесс старения – это описано во второй главе, – а также понимать, каким сочетанием генов и теломер вызываются заболевания, которые мы собираемся лечить. Как вы увидите, наши гены работают не в одиночку, и они вовсе не обязательно определяют нашу судьбу. Сами наши гены неизменны и очень влиятельны, причем их предназначение может быть сложным и даже скрытым. Но, тем не менее, у генов могут меняться паттерны экспрессии – это реакция на изменения теломер, окружающей среды, нашего поведения. Ни теломеры, ни образ жизни не могут изменить наших генов, но вот экспрессия генов бывает разной: она реагирует на все, что происходит с вами, вашими тканями, клетками и теломерами.
Часто считается, что гены – это всемогущие руководители, что «гены вызывают болезни», так что люди спрашивают: какие гены какие болезни вызывают? Это примерно так же неверно, как считать, что теломеры вызывают старение: гены ассоциируются с болезнями, иногда действительно являются причиной, но причинно-следственные связи при изучении болезней никогда не бывают простыми. Если посмотреть на большинство возрастных заболеваний, то гены не «вызывают» этих заболеваний, а укорочение теломер не «вызывает» старения.
Реальность куда менее очевидна.
Если попытаться сформулировать вкратце, то можно сказать так: возрастные заболевания развиваются, когда из-за укорочения теломер проявляются наши генетические изъяны. Чтобы понять взаимоотношения генов и старения – особенно возрастных заболеваний, – давайте вернемся к аналогии из второй главы, где мы сравнили старение – результат укорочения теломер – с плаванием по большому озеру, уровень воды в котором становится все меньше. Чем меньше глубина, тем больше вероятность того, что корабль наткнется на скалу или сядет на мель. В конце концов навигация по этому водоему становится невозможной. Когда мы молоды и наши теломеры длинны, нам не стоит бояться кораблекрушения. Но когда теломеры укорачиваются, опасность наткнуться на риф на небольшой глубине все увеличивается. В конце концов это случается с каждым из нас.
Вот как выглядит настоящее отношение между генетической предрасположенностью и возрастными заболеваниями. Примерно такое же отношение и между образом жизни и возрастными заболеваниями. Ген, увеличивающий риск сердечных заболеваний, не проявляет себя атеросклерозом, когда вам 5 лет, но вот к 50 годам может вас убить. Точно так же отсутствие физических нагрузок, плохой рацион питания и курение тоже не вызовут сердечного приступа сразу, но вполне могут, когда вы постареете.
Скорее всего, на возрастные болезни влияет не только время, в течение которого вы подвергались воздействию факторов риска, но и постепенная эрозия теломер (которую часто ускоряют эти самые факторы риска).
Когда мы рассматриваем гены, коррелирующие с возрастными заболеваниями, например, АРО-Е4 для болезни Альцгеймера или гены, влияющие на усвоение холестерина, при атеросклерозе, стопроцентная пенетрантность не встречается никогда (т. е. у некоторых людей есть ген, но нет болезни, а некоторые болеют, но гена у них нет). Тем не менее, существует упрощенное мнение: если мы сможем обнаружить все гены, «вызывающие» заболевание, то сможем с уверенностью предсказать это заболевание. На самом деле болезнь вызывается не генами, а их экспрессией, а экспрессия генов контролируется множеством факторов – в том числе и образом жизни, и теломерами.
Гены вызывают или не вызывают болезни в зависимости от того, какова их экспрессия и в каких обстоятельствах.
«Опасный ген» или ген, «вызывающий болезнь», не доставляет никаких проблем, если его экспрессия недостаточна или он проявляет себя только в правильных обстоятельствах. Среди этих обстоятельств – ваш рацион питания, образ жизни, окружающая среда, другие гены и ваш возраст. Гены, совершенно безвредные в молодости, могут стать смертельно опасными в старости.
Теломеры с возрастом укорачиваются, и из-за этого у многих генов меняются паттерны экспрессии. У одних экспрессия усиливается, у других – ослабевает, у третьих меняется реакция на другие гены или изменения окружающей среды. Если мы считаем, что заболевания вроде болезни Альцгеймера и атеросклероза просто вызываются специфическими генами, воздействие которых накапливается со временем, то придется сделать вывод, что с возрастными заболеваниями просто ничего нельзя сделать (разве что изменить гены). Если же мы признаем сложную реальность – что изменения экспрессии генов вызываются укорочением теломер, – то вывод будет совсем другим: мы можем много чего сделать с возрастными заболеваниями.
Если мы поймем, как старение вызывает болезни, то сможем и понять, как вылечить болезнь.
Если возрастные болезни вызываются изменениями экспрессии генов из-за укорочения теломер, то, снова удлинив эти теломеры и восстановив экспрессию генов, мы сможем вылечить возрастные болезни. Возвращаясь к нашей метафоре – если мы увеличим глубину, то скалы и отмели уже не будут представлять опасность, и мы снова сможем безопасно плыть по жизни.
Давайте для примера рассмотрим простую проблему, проявляющуюся с возрастом: варикозное расширение вен. Обычно считается, что это результат десятилетий воздействия гравитации. Если у одних людей варикозное расширение вен развивается чаще, чем у других, то мы предполагаем, что это просто генетическое разнообразие.
Варикоз накапливается, и сделать с этим ничего нельзя – разве что операцию, которая по большей части косметическая. Но что, если варикоз – это не просто функция времени и гравитации и зависит от постепенных изменений экспрессии генов? Что, если он возникает не из-за старости как таковой, а из-за накапливающихся повреждений клеток, которые плохо ремонтируются? Если это так, то, восстановив паттерны экспрессии генов, мы, возможно, даже сможем помочь тканям восстановить повреждения. Мы не можем обратить часы вспять, но теломерная теория открывает нам двери к остановке физического старения.
Сегодня мы видим столкновение давно укоренившихся предрассудков и новых идей.
Предрассудок – который разделяют и широкая публика, и ученые, и исследователи, – состоит в том, что старение считается простым пассивным накоплением повреждений, в которое невозможно никак вмешаться. Старение нельзя остановить, а возрастные заболевания невозможно вылечить. Возрастные заболевания можно только терпеть или, в лучшем случае, применять симптоматическое или косметическое лечение. Вы не можете изменить гены или остановить течение времени. Мы можем вылечить или предотвратить многие инфекционные болезни, но вот возрастные заболевания – неотвратимая судьба всех нас. Чему быть, того не миновать.
В истории человечества главным препятствием для многих важнейших достижений была уверенность, что изменения невозможны. Такие предположения всегда превращаются в «пророчества, исполняющие сами себя». Мы прогрессируем лишь тогда, когда бездумные предрассудки разрушаются прозорливым пониманием. В данном случае прозорливая идея состоит в том, что старение и связанные с ним болезни – это сложный, динамичный результат постепенных изменений экспрессии генов, последствия которых можно по большей части обратить вспять, а удлинение теломер – эффективная точка медицинского вмешательства в процесс старения и возрастные заболевания.