эти факторы риска, безусловно, важны, но в молодости они часто «скрыты» благодаря длинным теломерам в клетках.
Когда мы молоды, клетки наших артерий успевают ремонтировать повреждения, нанесенные известными факторами риска. Однако когда клетки стареют из-за укорочения теломер, они уже не успевают достаточно быстро все ремонтировать и заменять умершие клетки. Подобно камням в озере, где падает уровень воды, повреждения клеток выходят ближе к «поверхности», и вероятность «сесть на мель» – получить инфаркт или инсульт – увеличивается.
Аналогия со скрытыми камнями особенно хороша в отношении детей с прогерией, у которых теломеры короткие с рождения. Клетки, выстилающие их артерии, уже стары и не могут справиться даже с минимальными факторами риска. Эти дети не курят, у них нет гипертонии, диабета или повышенного холестерина, но у них есть старые клетки – клетки, которые не могут поддерживать внеклеточный эластин и коллаген и восстанавливать умершие клетки. Так что в их кровеносных сосудах накапливается холестерин, даже когда его уровень в крови нормален, а потом быстро развивается атеросклероз.
Эти дети умирают от сердечных приступов и инсультов, часто еще до десятилетнего возраста, причем у них нет никаких характерных факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. Коротких теломер оказывается вполне достаточно.
Противоположное явление, вполне возможно, происходит у людей, которые подвержены одному или нескольким факторам риска, но атеросклероз у них не развивается. У них либо длиннее теломеры, либо им повезло, и у них есть гены, которые смягчают нормальные факторы риска. Возвращаясь к нашей метафоре, можно сказать, что у таких людей подводные камни намного меньше, так что уровень воды должен упасть намного ниже, чтобы эти камни стали для них опасными.
Дети с прогерией с одной стороны и люди, с виду неуязвимые для факторов риска, – с другой приводят нас к следующему выводу: «Большая четверка» факторов риска (и все остальные известные нам факторы) – это реальные компоненты атеросклероза, но они не помогают нам получить хоть сколько-нибудь полное понимание болезни. Чтобы предотвратить атеросклероз, нужно знать не просто о нескольких факторах риска, но и о старении клеток в стенках артерий.
В артериальных стенках клетки располагаются в несколько слоев, хотя в небольших периферических артериях слои становятся все проще и короче, а стенки капилляров и вовсе состоят из одного слоя клеток. Внутренний слой клеток – эндотелий – повреждается со временем больше всего из-за прямого воздействия токсинов и других материалов, а также напряжения на разрыв. Берега реки подвергаются наибольшей эрозии там, где течение сильнее всего; точно так же и напряжение на разрыв в стенках артерии выше всего там, где артерии поворачивают или разделяются. В результате именно там клетки чаще всего гибнут и восстанавливаются. Результат предсказуем: эндотелиальные клетки теряют длину теломер и с возрастом начинают функционировать все хуже и хуже. Быстрое старение клеток из-за токсинов и разрывной нагрузки наиболее выражены у людей с гипертонией или диабетом, а также у курильщиков. Во всех случаях наблюдается строгая корреляция между укорочением теломер и наступлением артериальной болезни: всякий раз, когда мы видим атеросклероз, мы видим и укороченные теломеры в эндотелиальных клетках.
Когда эндотелиальные клетки начинают отказывать, они уже не могут поддерживать внешние слои, в частности, эластичные и другие волокна. Кроме того, они слегка «отходят» от внешних слоев, открывая к ним доступ токсинам, вирусам и бактериям. Затем начинаются первые заметные изменения: моноциты и тромбоциты из крови прикрепляются к эндотелию – даже еще до изменений во внешних слоях. Чем хуже функционирует эндотелий, тем сильнее прогрессирует воспаление в субэндотелиальных слоях: в стенки артерий начинают попадать макрофаги и другие клетки иммунной системы. Затем происходит рубцевание, и на рубцовой ткани начинает накапливаться холестерин. Из-за этого стенка артерии разбухает и постепенно блокирует артерию полностью; кроме того, возникает риск, что рубец просто разорвется, и тромб унесет вниз по течению артерии.
Структура стенки артерии: эндотелиальные клетки составляют самый внутренний слой, окружающий просвет артерии – открытый канал, по которому течет кровь. Самый внешний слой называется адвентициальным.
Изменение динамики клеток, начинающееся со старения эндотелиальных клеток, объясняет большинство событий, происходящих при атеросклерозе, но нельзя недооценивать и эффект, производимый на волокнистые слои, лежащие между эндотелием и гладкими мышцами, а также на внешний слой – адвентициальные волокна. Стареющие клетки уже не могут с прежним качеством обновлять эластиновые и коллагеновые волокна, обеспечивающие гибкость и прочность артериальных стенок. У молодых людей большие кровеносные сосуды, например, аорта, эластичны, так что они растягиваются, когда сердце сокращается (систола), и принимают прежние размеры, когда сердце наполняется (диастола). Эта эластичность уравновешивает резкие волны давления, облегчая хаотичную разрывную нагрузку, повреждающую эндотелиальные клетки. Когда артерии стареют, клетки эндотелия перестают обновлять эластиновые волокна, так что артериальное давление начинает наносить больший вред, а эндотелиальные клетки – быстрее гибнуть.
Стареющие клетки эндотелия меняются настолько сильно, что это не может не беспокоить. Они теряют митохондрии и демонстрируют общую деградацию. Эндотелиальная ткань становится тонкой, неоднородной, а иногда и вовсе отсутствует. Она больше не исполняет роль барьера, не регулирует артериальное давление и слабее реагирует на вазодилататоры (с помощью этих веществ организм контролирует давление). Давление не только становится более серьезной проблемой: из-за него еще и нарушается кровоснабжение периферийных органов.
Что любопытно, патологический каскад запускается не в промежуточных слоях – несмотря на то, что изменения в них более заметны. Патология в субэндотелиальных слоях – жировые полоски, кальцификация, накопление холестерина, воспаление, рост гладких мышц, пенные клетки, – вторична, как по времени, так и по причинности, к возрастным изменениям в эндотелиальных клетках. Этот каскад, идущий от эндотелия к субэндотелиальным слоям, также объясняет, почему ни один фактор риска не является абсолютным. Любой процесс, который может ускорить старение эндотелиальных клеток, вызывает болезнь, но до тех пор, пока теломеры в клетках эндотелия не станут достаточно короткими, факторы риска вовсе не обязательно вызывают болезнь. Общепринятое понимание атеросклероза – не полное. Дело вовсе не в том, что «высокий холестерин (диабет, курение, гипертония) вызывает сердечные приступы». На самом деле процесс менее очевиден и более сложен.
С другой стороны, сама природа этого неочевидного и сложного каскада делает клиническое вмешательство предельно ясным и простым: нужно удлинить теломеры. Никакое терапевтическое вмешательство, даже с самыми благими намерениями, не сможет вылечить или предотвратить артериальную болезнь, если будет бороться лишь с факторами риска вроде гипертонии или курения. Но вот если мы сможем изменить длину теломер в клетках эндотелия, то сможем обойти – или даже игнорировать – большинство известных факторов риска, которые сейчас ассоциируются с артериальными болезнями. Важность клеточного старения по сравнению со всеми другими факторами риска заметна при артериальном стентировании, при котором для блокирования деления клеток используются антисмысловые нуклеотиды; после этого повторный стеноз (часто встречающийся в иных случаях) больше не наблюдается даже у людей, у которых в рационе много жира.
В лаборатории удалось показать, что восстановление длины теломер обращает вспять возрастные изменения в человеческих эндотелиальных клетках и тканях[41]. Многие исследования подтверждают физиологическую эффективность удлинения теломер, но клинические испытания пока не продвинулись до проверки похожих методов на живых пациентах. Впрочем, как мы увидим, даже клинические испытания указывают на вероятную эффективность, а сейчас у нас есть техническая возможность провести испытания на людях с использованием лекарственных средств, восстанавливающих теломеры в клетках эндотелия.
Возраст: артериальные изменения отмечаются уже у молодых людей, особенно подверженных нескольким факторам риска (например, курение табака и неправильная диета); у многих из них (особенно в развитых странах) артериальные болезни развиваются уже на третьем-четвертом десятке лет. У мужчин эти изменения ускоряются после 50 лет. У женщин болезнь может отставать лет на 10, хотя быстро «догоняет» мужские показатели после менопаузы. Первый сердечный приступ (особенно смертельный) чаще всего происходит в возрасте 55-65 лет, но после этого риск остается высоким, а смертность с возрастом лишь возрастает.
Убытки и затраты: коронарный атеросклероз – одна из самых дорогих причин госпитализации в США. Ежегодные затраты превышают 10 млрд долл. США[42].
Диагноз: диагностика сердечного приступа может быть клинической, но если он не смертелен, то подтверждается изменениями в ЭКГ, уровнем ферментов в крови или радиологическими процедурами, например исследованием коронарных артерий. Собственно артериальную болезнь обычно диагностируют с помощью радиологических процедур вроде артериографии.
Лечение: в качестве профилактики рекомендуются физические нагрузки, диета и отказ от курения. При лечении используются лекарства и операции. Из лекарств сейчас чаще всего прописывают статины, хотя ниацин, так называемые антихолестериновые средства и другие препараты тоже играют роль. Хирургические методы включают в себя коронарное шунтирование и коронарное стентирование.
Самый перспективный из всех подходов к профилактике и лечению возрастных артериальных заболеваний – в том числе атеросклероза и инфаркта миокарда, – это удлинение теломер эндотелиальных клеток в артериях.