& Langebartels, 2000). Габоксадол, как и Фенибут, улучшает качество сна (Krogsgaard – Larsen, Frølund & Liljefars, 2004) и увеличивает продолжительность медленно-волнового сна у крыс (Lancal & Langebartels, 2000; Huckle, 2004) и у людей (Mathias, Zihi & Steiger, 2005). Таким образом, и Габоксадол, и Фенибут имеют снотворный компонент в фармакологическом профиле действия. Эти сведения показывают участие ГАМКергической нейромедиаторной системы в процессе сна.
При системном введении обнаружено анальгетическое действие и у Фенибута (Талалаенко, 1989; Михелане, Ряго, Алликметс, 1990), и у Габоксадола у крыс (Cheng & Brunnet, 1985; Zorn & Enna, 1987; Rode, Jensen & Blackburn-Munro, 2005) и у людей (Krogsgaard – Larsen, Frølund & Liljefars, 2004).
Основное отличие Габоксадола и Фенибута заключается в том, что Фенибут является неселективным агонистом ГАМК и действует как на ионотропные (ГАМКА), так и на метаботропные (ГАМКБ) рецепторы (Алликметс, Ряго,1983; Михелане, Ряго, Алликметс, 1990), а Габоксадол является селективным агонистом ионотропных ГАМКА-рецепторов (Brown, Kerby & Bonnert, 2002; Mortensen, Wafford & Wingrove, 2003).
Впервые деление рецепторов разного рода медиаторов на ионотропные и метаботропные было введено в работах (McGeer, Eccles, & McGeer, 1978; Eccles, McGreer, 1979). Ионотропные рецепторы ГАМК связаны с каналами для ионов хлора (Bormann, Hamill & Sakmann, 1987; Semyanov, 2002).
Они обеспечивают быстрый компонент синаптического тока. При связывании ГАМК с этими рецепторами хлорные каналы открываются, что ведет к массовому вхождению ионов хлора внутрь клетки, к гиперполяризации мембраны и к генерации ТПСП. В отличие от ионотропных рецепторов метаботропная передача реализуется более медленно. Метаботропные рецепторы не имеют каналов. Взаимодействие медиатора с метаботропными рецепторами не приводит к возникновению постсинаптических потенциалов. При действии соответствующего медиатора метаботропные рецепторы изменяют состояние нейрона. Это происходит посредством включения молекул – вторичных посредников, в основном цАМФ. Вторичные посредники обрабатывают информацию внутри клетки и изменяют состояние каналов калия и кальция через G белки. Вследствие этого изменяется чувствительность мембраны нейронов к медиаторам, действующим на ионотропные рецепторы (McGreer, Eccles & McGeer, 1978; Eccles, McGreer, 1979).
Таким образом, проведенный анализ данных литературы показал, что Фенибут и Габоксадол имеют сходные черты действия на организм, а именно улучшение качества и продолжительности сна, анальгезирующее действие. Неясным остается вопрос относительно их влияния на процесс обучения. Как уже говорилось, нами было показано, что Фенибут оказывает положительное действие на различение активирующих и тормозных условных раздражителей при реализации условно-рефлекторного поведения. Несмотря на довольно тщательное изучение данных литературы по Габоксадолу, нами не было обнаружено сведений о влиянии этого препарата на обучение и условно-рефлекторную деятельность.
Проведено две серии экспериментов на бодрствующих не-обездвиженных кроликах (Zyablitseva, E. A., Kositsyn, N. C. & Shul’gina, G. I., 2009). В первой серии (10 кроликов, 5 опытных, пять контрольных) изучали действие Фенибута (в дозе 40 мг/ кг в трех мл физиологического раствора, подкожно), во второй (четыре кролика, два опытных, два контрольных) – действие Габоксадола (в дозе 3 мг/кг в трех мл физиологического раствора, подкожно). В той и другой серии каждому контрольному кролику соответствовал свой опытный. В процессе обучения у кроликов вырабатывали оборонительный условный рефлекс на вспышки света (две вспышки света с интервалом одна секунда) при подкреплении их ЭРК через накладные электроды (два удара тока с интервалом одна секунда, надпороговые для движения конечности). Первый удар тока совпадал во времени со второй вспышкой. Процедура опыта была классической, подкрепление наносили независимо от наличия или отсутствия в ответ на вспышку света – УС общего движения кролика и движения лапы, на которую наносили ЭРК. Тормозным стимулом были те же две вспышки, но включаемые на фоне непрерывного света – УТ без подкрепления. Непрерывный свет включали за одну секунду до включения неподкрепляемых вспышек света. Как уже говорилось, особенностью этой методики является трудность в различении активирующих и тормозных условных раздражителей. Выбор дозы для сопоставления эффектов Фенибута и Габоксадола определялся сходством изменений ЭЭГ под влиянием препаратов в этих дозах в сторону усиления медленных высокоамплитудных колебаний потенциала (Шульгина, Петрищева, Кузнецова, 1985; Huckle, 2004). Контрольным животным в обеих сериях экспериментов вводили по три мл. физиологического раствора. Опыты проводили через день. Препараты вводили за два часа до каждого опыта на основе ранее установленного факта, что именно спустя два часа после введения наиболее отчетливо проявляется действие используемой дозы Фенибута. В ходе одного опыта каждый кролик получал по 6 сочетаний вспышек света с ЭКР и по 6 сочетаний вспышек света, включаемых на фоне условного тормоза – непрерывного света без подкрепления. Согласно данным литературы, ни Фенибут, ни Габоксадол кумулятивного действия не имеют (Машковский, 2002; Huckle, 2004).
Во время экспериментов регистрировали пневмограмму, электрокардиограмму и миограмму икроножной мышцы задней конечности, на которую наносили ЭРК. При статистической обработке данных в случае активирующего стимула подсчитывали вероятности двигательных реакций на первые вспышки света – УС и неподкрепляемые вспышки на фоне света.
Для межсигнальных периодов вычисляли средние показатели частоты дыхания и частоты сердечных сокращений в начале, середине и конце опыта. Для определения достоверности различий между показателями работы мозга в контроле и на фоне введения фармакологических препаратов использовали программу STATISTICA 5.5. Различия данных внутри одной группы животных между собой, (т. е. при сравнении вероятностей двигательных ответов на вспышки – УС и на вспышки на фоне УТ в контроле, на фоне действия Фенибута и на фоне действия Габоксадола) оценивали по критерию Вилкоксона для зависимых выборок. При сравнении данных по группам животных между собой в контроле и на фоне действия Фенибута, в контроле и на фоне действия Габоксадола (т. е. вероятности движений на вспышки света – УС, на вспышки света на фоне УТ, частоту дыхания и сердцебиений в межсигнальные периоды) использовали критерий Манна-Уитни для независимых выборок.
Влияние Фенибута и Габоксадола на выработку оборонительного условного рефлекса. На фоне действия Фенибута на ранней стадии выработки рефлекса происходило ускорение обучения кроликов активному поведению по сравнению с контролем. Подопытные кролики начинали двигаться чаще, чем контрольные, на вспышки света, становящиеся сигналом оборонительного рефлекса, уже в первые 10 опытов (60 сочетаний, р<0.05, рис. 35. 1А). Под влиянием Габоксадола подобного облегчения выработки оборонительного условного рефлекса не наблюдалось (рис. 35, 2А).
Рис. 35. Сопоставление выработки оборонительного рефлекса и условного тормоза в контроле (белые столбики) и на фоне введения препаратов: 1 – Фенибута (40 мг/кг, п/к, за 2 ч до опыта), (черные столбики), 2 – Габоксадола (3 мг/кг, п/к, за 2 ч до опыта), (серые столбики). А – вероятности движений кроликов на первые вспышки света – сигнал оборонительного рефлекса, Б – вероятности движений кроликов на первые вспышки на фоне условного тормоза – непрерывного света. По вертикали – вероятности движений на вспышки, вычисленные по первому, второму и т. д. десяткам опытов, по горизонтали – номера десятков опытов. *р<0.05, **р<0.01 (сравнение по критерию Манна – Уитни для независимых выборок).(по: Zyablitseva et al., 2009).
Влияние Фенибута и Габоксадола на выработку условного тормоза. На фоне введения и Фенибута, и Габоксадола у подопытных кроликов было получено достоверное различие вероятностей двигательных реакций на тормозные вспышки света по сравнению с контрольными животными. Под влиянием того и другого препарата происходило облегчение выработки внутреннего торможения. Однако их действие проявлялось на разных этапах выработки условного тормоза. На фоне введения Фенибута у кроликов экспериментальной группы по сравнению с контрольными наблюдалось большее снижение вероятностей двигательных ответов на вспышки, включаемые на фоне условного тормоза, на втором десятке опытов (60–120 сочетаний вспышек света с ЭРК, р<0.01) (рис. 35, 1Б). На фоне введения Габоксадола большее снижение вероятностей двигательных ответов на неподкрепляемые вспышки света у подопытных кроликов по сравнению с таковым у контрольных наблюдалось только на третьем десятке опытов (120–180 сочетаний, р<0.05) (рис. 35, 2Б).
Таким образом, положительное действие Габоксадола – селективного агониста ионотропных ГАМКА- рецепторов – на выработку условного торможения проявлялось на более поздних стадиях обучения животных, чем действие Фенибута – неселективного агониста ионотропных ГАМКА и метаботропных ГАМКБ рецепторов. Следует отметить, что на фоне действия Фенибута различение кроликами подкрепляемых и неподкрепляемых вспышек света было более стабильным от опыта к опыту, чем на фоне действия Габоксадола.
Действие Фенибута и Габоксадола на частоту дыхания и частоту сердцебиений. В серии экспериментов с введением Фенибута у кроликов и контрольной, и экспериментальной групп наблюдали снижение частоты дыхания к концу опыта, но при этом у подопытных кроликов на фоне введения Фенибута, в отличие от контрольных, частота дыхания в конце опыта была достоверно ниже, чем в начале его (р<0.05), (рис 36, 1А). В серии экспериментов с введением Габоксадола в контрольной группе в течение опыта наблюдалось повышение частоты дыхания, очевидно, вследствие того, что опыты с ним проводили в жаркое летнее время. На фоне действия Габоксадола, в отличие от контрольной группы, не наблюдали повышения частоты дыхания в процессе опыта (рис 36, 2А), хотя эксперименты с введением Габоксадола проводили в те же дни, что и эксперименты на группе контроля. Следовательно, на фоне действия и Фенибута, и Габоксадола по такому показателю, как частота дыхания, происходило большее успокоение кроликов в ходе опыта по сравнению с контролем.