Рис. 36. Частота дыхания (A) и сердцебиений (Б) в межсигнальные периоды (по горизонтальной оси: в начале, в середине и в конце эксперимента), 1 – в контроле (белые столбики) и после инъекции Фенибута (п/к, 40 мг/кг) (черные столбики), 2 – в контроле (белые столбики) и на фоне инъекции Габоксадола (п/к, 3 мг/кг) (серые столбики), *р<0.05, **р<0.01, сравнение по критерию Манна – Уитни.).(по: Zyablitseva et al., 2009).
Частота сердечных сокращений у экспериментальной группы кроликов на фоне действия Фенибута на протяжении всего опыта была значимо выше (р<0.01), чем у контрольной (рис 36, 1Б). Частота сердечных сокращений у подопытных кроликов на фоне введения Габоксадола, напротив, в начале и в середине опыта была значимо ниже, чем у контрольных (р<0.05). В конце опыта различий в частоте сердцебиений между контрольной и экспериментальной группой – на фоне Габоксадола не наблюдалось (рис 36,2Б). Следовательно, на фоне введения Фенибута у кроликов происходило учащение сердцебиений, на фоне действия Габоксадола – временное урежение их.
Результаты проведенного исследования показали существенные различия во влиянии неселективного агониста ионотропных ГАМКА и метаботропных ГАМКБ рецепторов – Фенибута и селективного агониста ионотропных ГАМКА рецепторов – Габоксадола на процесс обучения. В отличие от Габоксадола, Фенибут ускорял выработку активных оборонительных рефлексов. Фенибут также оказывал более раннее и отчетливое облегчающее влияние на выработку тормозных условных рефлексов, чем Габоксадол. Для объяснения этих различий можно сделать два предположения. 1) Облегчающее действие Фенибута на выработку оборонительных рефлексов и более раннее и стабильное его облегчающее действие на выработку внутреннего торможения по сравнению с Габоксадолом определяется тем, что на ранних стадиях обучения ведущая роль в этом процессе принадлежит метаботропным ГАМКБ рецепторам. Предположение о большем вкладе метаботропных рецепторов в процесс обучения согласуется с предположением о более существенной роли этого рода рецепторов, по сравнению с ионотропными, в динамике пластичности нервных элементов (Eccles & McGreer, 1979). 2) Облегчение выработки внутреннего торможения под влиянием Фенибута на более ранних этапах обучения, чем при действии Габоксадола, можно объяснить еще и тем, что Фенибут является неселективным агонистом и ГАМКА и ГАМКБ рецепторов. В экспериментальных моделях на животных было обнаружено, что антиэпилептические препараты, действующие и на ГАМКА, и на ГАМКБ рецепторы более эффективны, чем селективные агонисты каждого из этих рецепторов (Lloyd,1986). Возможно, что и в наших экспериментах более раннее и стабильное облегчение выработки внутреннего торможения под влиянием Фенибута, чем под влиянием Габоксадола, обусловлено одновременным влиянием Фенибута и на ГАМКА, и на ГАМКБ рецепторы. Правомерность того и другого предположения может быть проверена в специальных экспериментах. Однако, независимо от их результатов, уже сейчас ясно, что, несмотря на большую важность участия рецепторов ГАМКБ в процессе обучения, в конечном итоге их значимость определяется улучшением под их влиянием функций ГАМКА рецепторов (см. Johnston, 2005).
Особенности Фенибута как ноотропа. Следует отметить, что Фенибут относят к особой группе нейрофармакопрепаратов – к ноотропам (см. Машковский, 2002). Считается, что эта группа препаратов отличается тем, что они регулируют только психическую работу мозга, не влияя на соматику. Однако выявленные нами изменения сердцебиения под влиянием фенибута требуют более внимательной оценки действия лекарственных веществ этого рода.
Возможное участие в процессе выработки внутреннего торможения не только ГАМК, но и других нейромедиаторных систем. Исследование нейромедиаторных механизмов внутреннего торможения представляет собой не простую задачу. Реализация торможения реакций, неадекватных условиям среды, обеспечивается сложными системными процессами. Эти процессы, возможно, включают как усиление активности самих тормозных систем, общемозговых и локальных, так и усиление активности структур, которые активируют эти тормозные системы. В пользу этого предположения говорят данные о том, что выработка различных форм внутреннего торможения реализуется при участии не только ГАМК-ергической, но и холинергической нейромедиаторной системы мозга (Мухин, 1984). Показано также, что реализация латентного (внутреннего) торможения зависит от состояния NMDA рецепторов в некоторых отделах лимбической системы (Santini et al., 2001). В то же время различные формы пластичности ГАМК-ергических и глицин-ергических синапсов описаны для разных областей головного мозга (Gaiarsia et al, 2002).
Результаты исследования влияния дериватов ГАМК, как Фенибута, так и Габоксадола на биоэлектрическую активность головного мозга и поведение, подтверждают правомерность гиперполяризационной теории внутреннего торможения. Для более полного выяснения нейромедиаторного обеспечения внутреннего торможения требуются дальнейшие исследования с применением параллельной регистрации поведения, биоэлектрической активности головного мозга с использованием достижений молекулярной биологии.
Резюме. Исходя из представлений о существенной роли тормозных процессов для реализации нервной системой животных и человека различения знакомых и незнакомых, значимых и незначимых событий, проведены эксперименты на бодрствующих необездвиженных кроликах по сопоставлению влияния дериватов тормозного медиатора гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК): Фенибута – неселективного агониста ионотропных ГАМКА и метаботропных ГАМКБ рецепторов, и Габоксадола – селективного агониста ионотропных ГАМКА рецепторов при выработке у кроликов активных оборонительных и тормозных условных рефлексов. Показано, что Фенибут, в отличие от Габоксадола, на ранней стадии обучения ускоряет выработку оборонительных рефлексов. И Фенибут, и Габоксадол облегчают выработку условного тормоза, но действие Габоксадола проявляется на более поздних стадиях обучения и менее стабильно, чем действие фенибута. Более раннее и стабильное действие Фенибута на фиксацию памяти о тормозном значении стимула по сравнению с Габоксадолом определяется либо тем, что на ранней стадии обучения ведущая роль в выработке внутреннего торможения принадлежит ГАМКБ рецепторам, либо тем, что в этом процессе необходимо участие и ГАМКА, и ГАМКБ рецепторов.
Участие ГАМК – ергической нейромедиаторной системы в подавлении страха
Предполагается, что чувство страха является одним из наиболее действенных факторов в эволюционном развитии человека (Лоренц, 1998). Различают три формы страха: биологический (например, – страх перед замкнутым помещением (клаустрофобия), страх перед вооруженным нападением и др.), социальный (например, страх публичного выступления, страх не соответствовать принятым нормам образования, профессиональной подготовки, страх потери работы или имущества, страх войн и кризисов) и экзистенциональный (ожидание конца света, страх перед наказанием высших сил за неправильное поведение и др.) (см. Щербатых и Ноздрачев, 2013). Страх, переходящий в непрерывное состояние тревоги, усложняет жизнь человека, истощает ресурсы нервной системы, может привести к необратимой патологии. Согласно исследованиям демографов, состояние тревоги у родителей в ожидании и переживании неблагоприятных для жизни социальных изменений отрицательно сказывается на соотношении пола новорожденных в сторону преобладания мальчиков, что при отсутствии положительных тенденций грозит человечеству снижением рождаемости и, в конечном итоге, его гибелью (Кудрявцева, 2013). При учете всех этих представлений становится актуальным детальное изучение нейрофизиологических механизмов страха и тревоги и способов их коррекции при переходе от естественных процессов, организующих организм для противостояния неблагоприятным реалиям жизни, к различным формам патологии.
По внешнему проявлению можно различить три формы страха. Первая – это кратковременное вздрагивание (startlreflex, рефлекс испуга) – ответ на внезапный, обычно короткий, интенсивный стимул, например, громкий звук, яркая вспышка света, неожиданное прикосновение. Изучение этой формы страха было начато еще в XIX веке. Уже И. М. Сеченов обратил внимание на тот факт, что такое качество рефлекса, как ощущение страха, возникает вследствие включения эмоций, реализуемых высшими отделами нервной системы, что и определяет усиление отраженного движения (см. Сеченов, 1963).
Другая форма внешнего проявления страха – возникновение более длительного состояния, организуемое активацией симпатического отдела вегетативной системы. В этот момент возникает либо агрессия, либо бегство. То и другое состояние сопровождается усилением дыхания и сердцебиения, пилоэрекцией (волосы дыбом), высвобождением ресурсов организма для преодоления или избегания опасной ситуации. Для активации симпатической системы в состоянии страха характерна бледность кожи лица вследствие отлива крови к мышцам и выброса адреналина (Ноздрачев, 1983).
И, наконец, третья форма, о которой также говорил уже И.М. Сеченов, в быту называется «окаменение», «оцепенение». В «Словаре синонимов» (Абрамов, 1999) относительно страха, наряду с другими, приводятся такие устойчивые словосочетания, как: «застыть от страха», «онеметь от страха». Согласно определению в «Большом энциклопедическом словаре» (2013), «Страх – отрицательная эмоция в ситуации реальной или воображаемой опасности. Как философское понятие введено С. Кьеркегором, различившим эмпирический страх – боязнь перед конкретной опасностью и безотчетный метафизический страх-тоску, специфический для человека».
В настоящее время ведутся интенсивные исследования динамики высшей нервной деятельности в условиях клиники и в опытах на животных с целью выяснения механизмов страха и поиска возможных средств для коррекции его патологического влияния на психику. В частности, широко применяются эксперименты на крысах, поскольку их поведение в опасной ситуации имеет ряд общих черт с таковым человека. Большинство исследователей отмечает, что для крыс в такой ситуации характерно замирание, прекращение двигательной активности (freezing). Предполагается, что этот вид поведения обусловлен возникновением обстановочного (контекстуального) «страха». При выработке оборонительного рефлекса замирание возникает в ответ на условный стимул – «обусловленный страх» (Garelick, Storm, 2005).