Следовательно, понятие страх неоднозначно, и, в частности, оно обозначает реакцию, общую для животных и человека, а именно, прекращение текущей деятельности, ориентировочной, поисковой и т. д. в опасной ситуации. Такого рода поведение возникло на очень ранней стадии развития животного мира, видимо, вследствие его решающей значимости для выживания. В частности, например, детально изучалось безусловнорефлекторное замирание у раков на движение тени над ними (Liden, Mary, Phillips, Herberholz, 2010) и условнорефлекторное поведение замирания морских звезд (Шульгина, 2006). Поведение при реализации инстинкта замирания у раков точно рассчитывается в зависимости от скорости движения тени и близости источника пищи. При быстром движении тени и при расположении рака рядом с пищей вероятность замирания увеличивается. При медленном надвигании тени и в отсутствии притягательного влияния пищи чаще проявляется специфический прыжок рака с целью избежать опасности. Замирание у звезд возникало для затормаживания безусловного рефлекса подъема к поверхности воды в том случае, если здесь животное встречалось с опасной ситуацией – с ее опреснением. Такой вид торможения нами было предложено в рабочем порядке обозначить термином «запретительное», имея в виду его функциональный смысл – запрет на действие, которое может быть опасным.
Необходимо отметить, что нейрофизиологические механизмы, обеспечивающие состояние страха в виде замирания, до конца еще не выяснены. Это состояние может быть следствием и внешнего торможения, при котором текущая деятельность подавляется вследствие возникновения в ЦНС новой активной системы, и следствием выработки внутреннего торможения, которое возникает в той системе, которая заторможена пребыванием в опасной ситуации. Нейрофизиологическое обеспечение внешнего и внутреннего торможения, как уже говорилось, не одинаково.
В наших опытах, проведенных на крысах в условиях свободного поведения при выработке условного рефлекса пассивного избегания (первая серия) и оборонительного рефлекса и условного тормоза (вторая серия) в контроле и на фоне введения Фенибута в дозе 40 мг/кг, было обнаружено, что и выработка внутреннего торможения и Фенибут – неспецифический агонист ГАМКА и ГАМКБ рецепторов вызывают у подопытных животных ослабление замирания (freezing), возникающего в опасной ситуации, и растормаживание ориентировочно-исследовательского поведения. Результаты опытов при учете данных литературы позволяют предположить, что оба фактора, и выработка внутреннего торможения, и Фенибут, ослабляют замирание, явление, используемое в экспериментах как биологический аналог страха, вследствие повышения уровня активности ГАМК-ергической нейромедиаторной системы мозга (Шульгина, Бережная, Парфентьев, 2013).
Наши данные согласуются с результатами работы (Garelick M. G., Storm, 2005), где показано ослабление условнорефлекторного замирания под влиянием предварительной выработки латентного торможения, т. е. под влиянием выработки угасательного торможения ориентировочного рефлекса. В. Н. Цанг и соавт. также показали, что условнорефлекторное замирание у крыс, выработанное посредством сочетания звука с ЭРК, и латентное торможение, возникшее вследствие предварительного применения звука без подкрепления, не суммируются, а, напротив, при наличии выработанного латентного торможения замирание на тон выражено слабее. Авторы объясняют это явление тем, что замирание вызвано негативным действием тона, сигнализирующего электрокожное подкрепление. Латентное торможение затрудняет выработку этого рефлекса и поэтому противодействует проявлению условнорефлекторного замирания (Zhang, Murphy, Feldon, 2004). Латентное торможение, вероятно, как и все другие виды внутреннего торможения, имеет ГАМКергическую природу.
Вопрос о нейрофизиологическом и нейромедиаторном обеспечении реализации рефлекса замирания к настоящему времени изучен широко, но недостаточно. В организации рефлекса замирания, вероятно, принимает участие гиппокамп, поскольку его разрушение приводит к ослаблению замирания (McNish, Gewirtz, Davis, 1997). Экспериментальные данные на уровне поведения, психофармакологии и анализа молекулярных процессов, вовлеченных в приобретение и хранение памяти о рефлексе замирания в опасной ситуации свидетельствуют о том, что основные структуры мозга, определяющие эти процессы и у животных и у людей, – это базолатеральные и центральное ядра миндалины. Интеграция потоков импульсации из проекционных структур таламуса и новой коры от условного стимула и от соматосенсорного подкрепляющего раздражителя при выработке реакции страха происходит в латеральном ядре миндалины. Внешнее проявление страха реализуют структуры центрального ядра миндалины. (Kapp, Frysinger, Gallagher, Haselton, 1979; Romanski, Clugnet, Bordi, Ledoux, 1993; Labar, Gatenby, Gore, Ledoux, Phelps, 1998; Morris, Friston, Buchel, Frith, Young et al., 1998; Rodrigues, Schafe, Ledoux, 2001; Ledoux, 2003). Каким образом при выработке внутреннего торможения, как обнаружено в наших опытах, происходит затормаживание условного рефлекса замирания? Как уже говорилось, при выработке внутреннего торможения стимул, приобретающий тормозное значение, судя по изменениям биоэлектрической активности мозга, активирует локальные и общемозговые тормозные системы, усиливая гиперполяризационные процессы, прежде всего, в проекционных структурах условного стимула. Распространение возбуждения к эффекторам при этом ослабляется. Возможно, именно этот процесс прекращает поступление возбуждения от условного стимула из проекционных структур таламуса и неокортекса к латеральным ядрам миндалины, вследствие чего и не воспроизводится память о его негативном сигнальном значении.
Таким образом, результаты наших опытов при учете данных литературы позволяют предположить, что оба фактора, и выработка внутреннего торможения, и Фенибут затормаживают рефлекс замирания, возникающий при активации базолатерального и центрального ядер миндалины, вследствие повышения уровня активности ГАМКергической нейромедиаторной системы мозга. Сходные результаты получены в опытах на мышах. Показано, что ослабление активности нейронов типа I центрального ядра миндалины посредством их гиперполяризации вызывает активацию в новой коре головного мозга и переход от реакции замирания на звук, ассоциированный с электростимуляцией, к ориентировочно-исследовательскому поведению (Gozzi, Jain, Giovanelli, Bertollini, Crestan et al. 2010). Следовательно, реализация условнорефлекторного страха и его угашение связаны со сложными перестройками взаимодействия возбуждения и торможения в новой коре и в подкорковых структурах.
Проведенная в работе (Pilc, Nowak, 2005) систематизация данных о функциональной роли ГАМКБ рецепторов приводит авторов к выводу о том, что агонисты ГАМКБ рецепторов в будущем могут быть основой для разработки анксиолитиков, а антагонисты – для антидепрессантов. Полученные в нашей работе результаты показывают, что Фенибут – неспецифический агонист ГАМК рецепторов, усиливающий и тормозные, и возбудительные компоненты реакций нейронов в неокортексе, является одним из таких анксиолитиков и дают объяснение благоприятного действия этого препарата на состояние больных с нарушением взаимодействия возбудительных и тормозных процессов в ЦНС, в том числе и людей с посттравматическим синдромом.
Значение знаний о полифункциональности рецепторов ГАМК для понимания некоторых психических процессов
Сведения о решающем участии ГАМК-ергической нейро-медиаторной системы в процессе торможения выхода возбуждения на эффекторы при обучении очень важны для понимания динамики психических процессов в норме и в условиях патологии. Способность нервной системы четко различать знакомые и незнакомые, значимые и незначимые предметы и явления целиком зависит от условий взаимодействия возбудительных (деполяризационных) и тормозных (гиперполяризационных) процессов на уровне системной организации отдельных нейронов. Нарушение нормальных условий этого взаимодействия могут возникать как вследствие изменений состояния активирующих систем, так и вследствие дефицита или чрезмерного усиления активности общемозговых или локальных систем торможения. Неспособность сознания человека четко выделять знакомые и незнакомые, значимые и незначимые события создают состояние неопределенности, дискомфорта. Это состояние, как известно, является одним из самых трудных для психики и животных, и человека. Именно состояние неопределенности вызывает и поддерживает чувства страха, тревоги, неспособность правильно регулировать моторику и содержание сознания.
С точки зрения вышесказанного, представляют большой интерес сведения о полифункциональности рецепторов ГАМК и о значении этой полифункциональности для регуляции различных сторон психики. К настоящему времени нейрофизиологами получен огромный фактический материал относительно формы участия ГАМК и ее рецепторов в работе ЦНС.
Препараты, влияющие на работу ГАМК рецепторов, широко используются в качестве анэстетиков, антиконвульсантов, анксиолитиков и седативных веществ. для лечения нарушений когнитивных функций, патологических изменений настроения, сна, эпилепсии и шизофрении (см. Johnston, 2005; Wassef, Baker & Kochan, 2003 и др.).
Большой интерес к строению и функциям ГАМК-ергических рецепторов определяется необходимостью синтеза препаратов, оказывающих избирательное действие на разные стороны психики и не обладающих побочными свойствами типа возникновения толерантности и пристрастия. Существенный прорыв в этом направлении сделан благодаря выяснению особенностей сложного строения рецепторов ГАМК и благодаря развитию методики их генетических модификаций посредством точечного устранения генов, ответственных за построение конкретных подъединиц этих рецепторов. К настоящему времени выделено 16 основных подъединиц (см. Johnston, 1996, 2005; Sperk, Schwarzer, Tsunashima & Kandhover, 1998; Rudolph, Crestani & Möhler, 2001; Farrant, 2001 и др.).
Показано, что нейроны, содержащие рецепторы, в состав которых входят определенные подъед