Оплодотворение вызывает множество изменений и в теле матери. В матке формируются специализированные клетки, обеспечивающие связь матери с плодом и тесный контакт их кровеносных систем. Эти клетки помогают преодолеть то обстоятельство, что плод содержит гены и белки, доставшиеся ему от отца, и является чужеродным организмом внутри тела матери. Всегда существует риск, что иммунная система матери займется поиском и разрушением отцовских белков и уничтожит плод. Специализированные клетки подавляют такую реакцию. Децидуальные стромальные клетки как раз и совершают значительную часть этого волшебства – от нейтрализации материнского иммунного ответа до обеспечения плода питательными веществами.
Триггером для формирования этих клеток и начала многих превращений в матке служит всплеск гормона прогестерона в крови матери. Каждый месяц в крови женщины происходит подъем концентрации прогестерона, и матка начинает готовиться к беременности. Контактируя с клетками матки, прогестерон заставляет их множиться и изменяться, что приводит к утолщению выстилки матки – эндометрии. Рост уровня прогестерона приводит к превращению клеток, называемых фибробластами, в децидуальные клетки стромы. Если в этом месяце зачатие не происходит, клетки отслаиваются. Но если возникает беременность и яичники начинают производить прогестерон, тогда продолжается рост клеток и богатой клеточной среды выстилки матки, и формируются и начинают работать децидуальные клетки.
Увлеченность Линча этими клетками началась с одного научного доклада, который он услышал в Техасе, когда учился в аспирантуре Йельского университета. Исследователь, рассказывавший о беременности, показал изображения децидуальных стромальных клеток. Линч узнал, что у них есть особое свойство: их можно получать на чашках. Исследователь обнаружил, что, если взять нормальные фибробласты из любой части тела, поместить их на чашку Петри и добавить смесь прогестерона и еще некоторых химических веществ, можно получить нормальные децидуальные стромальные клетки. Линч тогда этого не знал, но такую работу делали в Йельском университете буквально в соседней лаборатории.
Линч быстро научился производить децидуальные клетки в контролируемых лабораторных условиях. Теперь он мог анализировать их геном, чтобы понять, как они появились примерно миллион лет назад. В его распоряжении была очень мощная современная технология с использованием невероятно быстрых секвенаторов. С помощью этой технологии он мог проанализировать клетку или даже целую ткань и определить последовательность каждого активного гена – всех активных генов одновременно.
Только представьте себе, что можно делать с помощью подобных технологий. Если различие между клетками определяется активированными в них генами, идентификация всей совокупности генов, активированных в разных клетках, становится важнейшим этапом в понимании различий между клетками. Вспомните, что нервные клетки и клетки костной ткани различаются, поскольку в них синтезируются белки на основании разных генов. Аналогичным образом децидуальные стромальные клетки отличаются от фибробластов набором активированных генов. Линч мог посмотреть на одну клетку и сравнить ее с другой, чтобы ответить на важнейший вопрос: каковы различия в активности генов в этих двух клетках? Один ли ген определяет все различия или несколько генов, действующих сообща, и что это за гены?
Линч брал фибробласты, помещал их на чашку, обрабатывал прогестероном и превращал в децидуальные стромальные клетки. А затем смотрел, какие гены в них активируются. Результат был потрясающим и неожиданным. Происхождение децидуальных клеток было связано не с активацией какого-то одного гена или нескольких. Одновременно включались сотни генов.
Децидуальные стромальные клетки есть только у млекопитающих: никакие другие существа подобных клеток не имеют. Их возникновение – ключевой этап в формировании механизма беременности. Но здесь-то и кроется проблема. Как могла возникнуть беременность, если для образования этих клеток требуется одновременное включение сотен генов? Для этого необходимо, чтобы в разных участках генома одновременно произошли сотни мутаций.
Для ответа на эти вопросы Линчу нужно было проанализировать каждый из сотен генов, формирующих децидуальные клетки.
Чтобы понять суть следующих манипуляций Линча, нам нужно остановиться и обсудить, что заставляет гены активироваться и превращать фибробласт в децидуальную клетку. Вспомните, что в геноме существуют переключатели, которые при соответствующих условиях включают и выключают гены. Чаще всего переключатели располагаются в непосредственной близости от активируемых ими генов. Поскольку триггером образования децидуальных стромальных клеток является прогестерон, резонно предположить, что переключатели должны на него реагировать. Генетические переключатели должны быть связаны с последовательностями, распознающими прогестерон. В присутствии прогестерона переключатель активирует ген, и на основании гена начинает синтезироваться белок.
Эта идея позволила Линчу подобрать метод анализа генома. Ему следовало искать генетические переключатели, в которых есть специфические участки, распознающие прогестерон. Эти участки должны содержать последовательности, с которыми может связываться гормон, и в случае удачи он мог найти их путем сравнения своих генов с компьютерными базами данных.
Именно это он и обнаружил. Почти все гены из сотни генов, участвующих в формировании децидуальных стромальных клеток, имеют реагирующий на прогестерон переключатель. Но каким бы интересным ни было открытие Линча, оно слабо помогало ответить на вопрос, который интересовал его в первую очередь. Каким-то образом в момент возникновения механизма беременности сотни генов начали активироваться в ответ на прогестерон. Поскольку в ответ на сигнал прогестерона включаются сотни генов, в геноме должны были существовать сотни реагирующих на прогестерон переключателей, расположенных у каждого активируемого гормоном гена. Но это не простая мутация ДНК, как при замене одной буквы генетического кода. Линч понимал, что, чтобы дать начало децидуальным стромальным клеткам, множество букв в сотнях мест во всем геноме должны были измениться одновременно. Это было не просто маловероятно, это было невозможно.
Поскольку каждый новый эксперимент понижал вероятность такого происхождения клеток, Линч обратился к анализу структуры генетических переключателей. Может быть, в них есть нечто общее, что позволит прояснить ситуацию? Он стал подробно анализировать последовательности переключателей, используя компьютерную программу для поиска сходных фрагментов. И нашел простую последовательность, которая присутствовала практически во всех переключателях. Выискивая эту последовательность в гигантской базе данных, содержащей все известные последовательности, он нашел ответ: в каждом генетическом переключателе содержался сигнал прыгающего гена – гена такого типа, какой Макклинток обнаружила в кукурузе. Как мы видели ранее, эти гены создают собственные копии и повсеместно встраиваются в геном. Макклинток считала их разрушителями: перепрыгивая на новое место и встраиваясь в последовательность другого гена, они могут нарушать функцию этого гена и вызывать патологию. Линч увидел нечто другое.
Этот простой механизм мог обеспечить сложное, почти невероятное изобретение. Сотням генов не нужно было мутировать независимым образом. Линч видел, что в одном прыгающем гене произошла мутация, превратившая обычную последовательность в переключатель, реагирующий на прогестерон. Затем эта мутация распространилась по геному, поскольку прыгающий ген с переключателем удваивался, прыгал и приземлялся в новых местах. Прыгающие гены чрезвычайно быстро распространили переключатели по всему геному. Если они оказывались вблизи какого-то гена, этот ген приобретал способность включаться в ответ на сигнал прогестерона. Так сотни генов получили способность активироваться при беременности. Генетическое изменение, связанное с координацией сотен генов, может происходить не в результате сотен независимых мутаций, а в результате распространения в геноме прыгающих генов с единственной мутацией. Таким образом, генетические изменения могут распространяться очень быстро, поскольку гены перепрыгивают с места на место, создают свои копии и приземляются в других местах.
Прыгающие гены – невероятно эгоистичные элементы генома: они могут удваиваться, прыгать, множиться и распространяться по геному. Линч обнаружил, что иногда прыгающие гены могут содержать полезные мутации, обеспечивающие совершенно новые возможности.
В геноме идет война между прыгающими генами и остальной ДНК. Напряжение между эгоистичными генами и силами, стремящимися удержать их под контролем, существует в геноме постоянно. ДНК имеет скрытые механизмы для контроля прыгающих генов. В одном из этих механизмов задействована короткая последовательность ДНК, действующая как охотник-убийца, способный заставить прыгающие гены замолчать: она прикрепляется к той части гена, которая отвечает за перемещение, и буквально привязывает белок, мешающий гену прыгать. Нейтрализованный таким образом ген не прыгает, а остается на месте. Этот механизм отключения контролирует перемещение прыгающих генов, не давая им размножаться в такой степени, чтобы нарушать работу генома. Этот же механизм может служить для “одомашнивания” прыгающих генов. Если прыгающий ген содержит потенциально полезную последовательность, охотники за прыгающими генами могут ограничить их способность к перемещению и заставить остаться на месте и играть новую роль. Они могут отключить часть, ответственную за перемещения, но сохранить полезную мутацию.
Вот что обнаружил Линч при анализе своих переключателей: каждый переключатель, участвующий в образовании децидуальных стромальных клеток, имеет специфическую последовательность, вид которой говорит о том, что она исходно произошла от прыгающего гена. Но этот ген имел особенность: в нем не хватало одного фрагмента ДНК – именно того, который позволяет генам прыгать. Похоже, генетический код был изменен таким образом, что ген не смог перемещаться, а остался на месте и стал выполнять работу по производству децидуальных стромальных клеток. Не имеющий возможности прыгать ген с подрезанными пружинами принимался за работу там, где приземлился.