Ли изгнали с позором, однако погубившая его стратегия — применение химиотерапии для «очистки» организма от остаточных раковых очагов — постепенно приобретала в институте все большую популярность. В своем небольшом испытании Карбон обнаружил, что для рака молочной железы добавление послеоперационной химиотерапии заметно уменьшало уровень рецидивов. Для описания этого типа лечения Карбон и его группа использовали слово «адъювантный» — от латинского слова «помогать». Адъювантная химиотерапия, рассуждал Карбон, может помочь хирургу. Она искоренит любые остаточные очаги злокачественных клеток в теле — по сути, завершит начатый Холстедом гераклов труд по очищению организма от рака.
Однако хирурги не жаждали помощи ни от кого — и менее всего от химиотерапевтов. К середине 1960-х годов большинство хирургов, занимавшихся опухолями молочной железы, видели в химиотерапевтах чужаков и соперников, которым нельзя доверять ни в чем, а уж тем более в улучшении результата операций. И поскольку хирурги господствовали во всем, что касалось рака молочной железы, и первыми принимали всех пациенток, Карбон не мог проводить свои испытания: ему неоткуда было набирать участниц. «Исследование так и не было проведено… разве что на отдельных больных, проходивших мастэктомию в НИО», — вспоминал он.
И все-таки Карбон нашел альтернативу. Когда хирурги отвернулись от него, он обратился к врачу, который сам отвернулся от коллег, — Берни Фишеру, тому самому хирургу, что попал в водоворот противоречий, связанных с испытаниями радикальной хирургии молочной железы. Фишера сразу же заинтересовала идея Карбона, потому что и сам он пытался проводить испытания примерно в том же роде — сочетая химиотерапию с мастэктомией. Однако проект Фишера — проверка сравнительной эффективности радикальной и щадящей мастэктомии — продвигался с трудом, так что не оставалось сил убеждать хирургов принять участие в еще одних испытаниях по сочетанию хирургии и химиотерапии.
На помощь пришла группа итальянских ученых. В 1972 году, когда Национальный институт онкологии подыскивал место для проведения испытаний адъювантной послеоперационной терапии, Бетесду посетил онколог Джанни Бонадонна. Изысканный утонченный красавец и его безукоризненные миланские костюмы произвели в НИО большое впечатление. Бонадонна узнал, что Де Вита, Канеллос и Карбон испытывают сочетания разнообразных препаратов в лечении поздних стадий рака молочной железы и уже нашли многообещающую смесь: цитоксан (близкий родственник азотистого иприта), метотрексат (вариант фарберовского аметоптерина) и флюороурацил (ингибитор синтеза ДНК). Эта схема лечения, получившая сокращение ЦМФ, вызывала относительно легкие побочные эффекты, однако была достаточно активна против микроскопических опухолей — идеальное сочетание для адъювантной терапии рака молочной железы.
Бонадонна работал в Институте опухолей, крупном онкологическом центре в Милане, где водил близкую дружбу с ведущим хирургом-маммологом, Умберто Веронези. Поддавшись убеждениям Карбона, все еще пытающегося провести аналогичные испытания в США, Бонадонна и Веронези, единственная на тот момент дружественная пара хирург — химиотерапевт, предложили начать масштабное рандомизированное испытание для проверки действия послеоперационной химиотерапии на ранних стадиях рака молочной железы. НИО немедленно заключил с ними контракт. Ирония этого союза едва ли избежала внимания исследователей: внутренние разногласия, пронизавшие онкологическую медицину США, заставили Национальный институт онкологии спонсировать крупнейшие испытания цитотоксической терапии за рубежом.
Бонадонна приступил к испытаниям летом 1973 года. К началу зимы он набрал и случайным образом распределил по группам почти четыреста женщин — половину в группу без дополнительного послеоперационного лечения и половину в группу, получающую ЦМФ. Главным поставщиком пациенток был Веронези — остальные хирурги по-прежнему не проявляли к проекту особого интереса. «Хирурги были настроены не просто скептически, — рассказывал потом Бонадонна. — Они держались враждебно. Они не хотели ничего слушать, не хотели знать. В то время химиотерапевтов было мало, они ценились невысоко. Хирурги считали: „Химиотерапевты просто дают лекарства, а мы оперируем и получаем полную ремиссию на всю жизнь“. Хирурги редко видели своих пациенток вторично и, полагаю, просто не хотели слышать, скольким больным операция сама по себе не помогла. Это был вопрос престижа».
Зимой 1975 года Бонадонна прилетел в Брюссель, чтобы представить свои результаты на конференции европейских онкологов. Закончился второй год испытаний. Однако, доложил Бонадонна, разница между двумя группами выявилась совершенно четко. У пациенток, не получавших дополнительной терапии, рецидив произошел в половине случаев, тогда как при адъювантной терапии — не более чем у трети. Адъювантная терапия предотвратила рецидив рака молочной железы у каждой шестой из получавших лечение женщин.
Новости оказались столь неожиданными, что аудитория встретила их ошарашенным молчанием. Доклад Бонадонны потряс основы раковой химиотерапии. Лишь на обратном пути в Милан, на высоте трех тысяч километров над землей, Бонадонну затопила волна вопросов — летевшие тем же рейсом коллеги опомнились и жаждали подробностей.
Выдающиеся миланские испытания Джанни Бонадонны поставили новый вопрос, моливший об ответе. Если адъювантная ЦМФ-химиотерапия способна снизить количество рецидивов у женщин на ранних стадиях рака молочной железы, то способна ли адъювантная терапия тамоксифеном — найденным группой Коул еще одним активным лекарством против рака молочной железы — также уменьшить число послеоперационных рецидивов у женщин с ЭР-положительным раком? Права ли Мойя Коул в инстинктивном желании лечить ранние стадии рака молочной железы антиэстрогеном?
Берни Фишер, к этому времени принимавший участие в иных проектах, не удержался от искушения добиться ответа на этот вопрос. В январе 1977 года, через пять лет после того как Коул опубликовала результаты лечения тамоксифеном метастазирующего рака, Фишер набрал для испытаний тысячу восемьсот девяносто пациенток с ЭР-положительной формой рака, распространившегося только в смежные лимфатические узлы. Половина из них получала адъювантное лечение тамоксифеном, а половина нет. К 1981 году результаты по этим двум группам разительно отличались. Послеоперационное лечение тамоксифеном снизило уровень рецидивов почти наполовину. Особенно выражен был этот эффект у женщин старше пятидесяти лет — то есть у группы, более устойчивой к стандартной химиотерапии и более подверженной рецидивам агрессивного метастазирующего рака.
В 1985 году Фишер повторно проанализировал графики ремиссий и рецидивов, заметив, что эффект лечения тамоксифеном стал еще более очевиден. В группе из пятисот с лишним женщин старше пятидесяти лет, приписанных к той или иной группе, тамоксифен предотвратил пятьдесят пять случаев рецидива и последующей смерти. Фишер изменил биологию рака молочной железы при помощи узкоспецифичного гормонального препарата, практически не имеющего побочных эффектов.
Таким образом, к началу 1980-х годов из пепла старых парадигм терапии восстали новые дивные парадигмы. Фантазии Холстеда о том, чтобы атаковать рак на ранних стадиях, обрели второе рождение в образе адъювантной терапии. «Волшебные пули» Эрлиха воспроизвелись в виде антигормонального лечения рака молочной железы и простаты.
Ни один метод сам по себе не давал полного исцеления. Адъювантная и гормональная терапии, как правило, не искореняли рак до конца. Гормональная терапия давала продолжительные ремиссии, растягивавшиеся порой на десятилетия. Адъювантная терапия главным образом помогала очистить организм от остаточных раковых клеток и удлиняла жизнь, но у многих пациентов все же происходили рецидивы. В конечном итоге даже после десятилетних ремиссий у пациентов развивался рак, нечувствительный к химиотерапии и гормональному лечению, решительно нарушающий достигнутое шаткое равновесие.
Хотя все эти альтернативы и не предлагали гарантированного излечения, именно те клинические испытания заложили некоторые важнейшие принципы онкологии и лечения рака. Во-первых, как обнаружил еще Каплан на примере болезни Ходжкина, новые испытания в очередной раз продемонстрировали, что природа рака неимоверно разнообразна. Рак молочной железы и рак простаты наблюдаются в самых разных видах, каждому из которых свойственно уникальное поведение. Это разнообразие обусловлено генетически: например, при раке молочной железы одни варианты отвечают на гормональное лечение, а другие нет. Само разнообразие носит анатомический характер: некоторые формы рака ограничены лишь молочной железой, другие же имеют склонность распространяться в отдаленные части тела.
Во-вторых, понимание этой разнородности имело широкие последствия. «Знай твоего врага», — гласит пословица. Испытания Фишера и Бонадонны лишний раз продемонстрировали: прежде чем сломя голову бросаться лечить рак, важно «знать» о нем как можно больше. Например, для успеха испытаний Бонадонны огромную роль сыграло тщательное разделение рака молочной железы на разные стадии: ранние стадии надо лечить иначе, чем поздние. А для экспериментов Фишера требовалось столь же тщательное разграничение ЭР-положительных и ЭР-отрицательных типов рака: если бы тамоксифен испытали лишь на ЭР-отрицательном раке молочной железы, лекарство бы сбросили со счетов как совершенно неэффективное.
Испытания тамоксифена снова подчеркнули необходимость детального понимания природы рака — и осознание этой необходимости отрезвляюще подействовало на онкологию. Как сказал в 1985 году Фрэнк Раушер, директор Национального института онкологии: «Десять лет назад мы наивно надеялись достичь огромных успехов при помощи одних лишь препаратов. Теперь мы понимаем: все куда сложнее. Люди исполнены оптимизма, но мы не ждем полной победы. Сейчас все были бы счастливы просто выиграть по очкам».
Однако онкология все еще находилась под властью могучей метафоры, уподобляющей борьбу с раком настоящей битве и уповающей на безоговорочную победу («одна причина, один метод лечения»). Адъювантная химиотерапия и гормональное лечение стали краткими передышками во время боя — или даже доказательствами того, что надо ужесточить атаку. Соблазн развернутого во всю мощь арсенала цитотоксических препаратов — тактики, состоящей в том, чтобы привести организм на грань смерти и тем самым избавиться от злокачественных внутренних врагов, — был неодолим. Онкология продолжала наступление, даже если оно и означало отказ от безопасности и здравого смысла. Самоуверенные, напыщенные онкологи, ощетинившиеся гордыней и загипнотизированные могуществом медицины, толкали своих пациентов — и саму свою дисциплину — навстречу краху. «Мы до того отравим атмосферу еще в первом акте, — предупреждал в 1977 году биолог Джеймс Уотсон, — что ни один приличный человек не захочет досмотреть пьесу до конца».