Соблазнительно было бы предположить, что таким образом Долл, Хилл, Виндер и Грэхем без особых усилий доказали связь между курением и раком легких. Однако на самом-то деле они доказали нечто совершенно иное. Для того чтобы понять, в чем разница, давайте вернемся к методике проведения исследования методом случай-контроль.
В таких испытаниях риск оценивается задним числом, в случае Долла и Виндера — путем выяснения, курили ли пациенты с раком легких. Если использовать распространенную аналогию, то это все равно что после автоаварии опрашивать пострадавших, садились ли они за руль в нетрезвом виде. Результаты такого опроса, безусловно, сообщат о возможной связи между авариями и алкоголем. Однако они ровным счетом ничего не скажут пьяницам об их риске попасть в автокатастрофу. Риск тут оценивается словно бы в зеркале заднего обзора, задним числом, когда ничего уже нельзя изменить. В такого рода оценку легко закрадываются всевозможные неточности и погрешности. Что, если водители завышают (или занижают) свою степень опьянения? Или, возвращаясь к ситуации Долла и Хилла, что, если проводящие опрос социальные работники неосознанно делают упор на употребление табака в опросах пациентов с раком легких, а в опросах контрольной группы уделяют курению меньше внимания?
Хилл изобрел простейший метод борьбы с такими погрешностями: надо случайным образом распределить людей по двум группам, одну из них заставить курить, а во второй курение строго запретить — и потом, отслеживая судьбу испытуемых на протяжении ряда лет, посмотреть, будет ли частота заболевания раком легких выше в группе курильщиков, чем в группе некурящих. Хороший способ — но, разумеется, проведение подобного эксперимента на живых людях было бы грубейшим нарушением фундаментальных норм медицинской этики.
Признав невозможность такого эксперимента, пришлось остановиться на следующем варианте — на полусовершенном методе. Если оставить в стороне случайное распределение, основная проблема исследований Долла и Хилла состояла в том, что риск в них оценивался ретроспективно. Но что, если бы они могли отвести стрелки часов назад и запустить исследования до того, как у их пациентов развился рак? Может ли эпидемиолог наблюдать за недугом с самой первой минуты — подобно тому, как эмбриолог наблюдает за развитием яйцеклетки?
В начале 1940-х годов схожая идея овладела умом эксцентричного оксфордского генетика Эдмунда Форда. Убежденный последователь теории Дарвина, он тем не менее сознавал, что у нее существует важное ограничение: эволюционный прогресс удавалось продемонстрировать лишь на примере ископаемых окаменелостей, а не на популяции живых существ. Проблема с окаменелостями именно в том, что они окаменели — застыли во времени. Существование трех окаменелостей А, В и С, представляющих три разные и последовательные стадии эволюции, может наводить на мысль, что А породило В, а В породило С. Но это доказательство ретроспективное, а не прямое. Существование этих трех эволюционных стадий позволяет выдвинуть гипотезу, что одно произошло из другого, но не позволяет ничего доказать точно.
Единственный формальный метод доказательства, что популяция со временем претерпевает четко выраженные генетические изменения, состоит в том, чтобы отловить, запечатлеть это изменение в реальном мире и в реальном времени — перспективно. Фордом все сильнее овладевала идея придумать какой-либо перспективный эксперимент и пронаблюдать дарвиновскую теорию в действии. Для этого он уговорил группу оксфордских студентов отправиться в окрестные болота на ловлю мотыльков. Пойманных мотыльков помечали специальными чернилами и отпускали на волю. Год за годом студенты Форда возвращались на болота, снова отлавливая мотыльков и сравнивая тех, что были помечены прежде, с новыми поколениями их потомков — то есть, в сущности, вели «перепись» местной популяции мотыльков. Каждый год они изучали и тщательно отмечали все, даже самые незначительные изменения в размере, форме и цвете пойманных бабочек. Отслеживая эти перемены на протяжении десяти лет, Форд выявил эволюцию в действии. Он документировал постепенные изменения цвета чешуек у мотыльков (а соответственно изменения в генах), флуктуации в пределах одной популяции и признаки естественного отбора, обусловленного хищниками, — словом, целый макрокосм в пределах одного болота[19].
Долл и Хилл следили за этим проектом с величайшим интересом. Зимой 1951 года Хиллу пришла в голову идея создать такие же группы — причем, как часто бывает с великими научными идеями, пришла она к нему в ванне. Предположим, большую группу людей можно пометить воображаемыми чернилами, как Форд метил бабочек, а потом на протяжении многих лет отслеживать судьбу помеченных. Если курение и впрямь создает предрасположенность к раку — точно так же как яркая расцветка крылышек создает предрасположенность к тому, чтобы мотылек был в первую очередь съеден хищником, — то курильщики будут заболевать раком легких чаще, чем некурящие. Таким образом, проследив дальнейшую судьбу этих групп и вглядевшись в естественный ход патологии, эпидемиолог сможет точно рассчитать относительный риск рака легких для курящих и некурящих.
Но как набрать достаточно большую группу? Помог случай. При национализации системы здравоохранения в Британии был создан центральный реестр всех врачей — в список входило более шестидесяти тысяч имен. Всякий раз, как кто-либо из числящихся в этом архиве умирал, в реестр заносилось уведомление, зачастую с подробным описанием причин смерти. То есть, как выразился Ричард Пето, ученик и соавтор Долла, получилась «чудесная лаборатория» для группового исследования. Долл с Хиллом 31 октября 1951 года разослали пятидесяти девяти тысячам врачей краткую анкету, где респондентов спрашивали, курят ли они, а если да, то сколько именно. Ответ на эти вопросы занимал не более пяти минут.
Откликнулось поразительное количество народа — сорок одна тысяча двадцать четыре человека. В Лондоне Долл и Хилл создали список всех ответивших, поделив их на две группы: курящие и некурящие. Каждый раз, как в реестр заносили сведения о смерти, исследователи делали запрос о ее причинах. Сведения о смерти от рака легких заносили в сводную таблицу курильщиков и некурящих. Доллу с Хиллом теперь оставалось лишь наблюдать действие рака в реальном времени.
За двадцать девять месяцев между октябрем 1951 года и мартом 1954 года из изначальной группы Долла и Хилла скончалось семьсот восемьдесят девять человек. Тридцать шесть смертей пришлось на долю рака легких. Когда исследователи подсчитали, сколько из этих смертей случилось в группе курильщиков, а сколько в группе некурящих, взаимосвязь бросилась им в глаза. Все тридцать шесть смертей оказались в таблице курильщиков. Разница между двумя группами была столь значительна, что для ее оценки Доллу с Хиллом не понадобилось привлекать сложные статистические методы. Исследование причин рака легких, в котором планировались самые тщательнейшие статистические выкладки, по сути, не потребовало простейшей арифметики. Все было понятно и так.
Тать в ночи
И кстати (мой рак), это плоскоклеточный рак, судя по всему, такой же, как у прочих курильщиков. Вряд ли можно выдвинуть веские аргументы против того, что недуг связан с курением. В конце концов я курил на протяжении пятидесяти лет, пока не бросил.
Мы верим, что наши товары не приносят вреда здоровью. Мы всегда тесно сотрудничали и будем сотрудничать со всеми, кто ставит себе целью безопасность и здоровье населения.
Ричард Долл и Брэдфорд Хилл опубликовали свое проспективное исследование рака легких в 1956 году, когда доля курильщиков среди взрослого населения Америки достигла сорока пяти процентов. Для эпидемиологии рака это десятилетие стало эпохальным. Войны всегда стимулируют две промышленности — оружейную и табачную, так и обе мировые войны подстегнули и без того развитую табачную индустрию. К середине 1940-х годов продажи сигарет выросли неимоверно и продолжали расти в 1950-е годы. События 1864 года повторялись в поистине гигантских масштабах: возвращаясь с войны, солдаты, не мыслящие себя без курева, привлекали еще больше общественного внимания к этой привычке.
Для сохранения стремительного роста потребления табачной продукции в послевоенные годы сигаретная индустрия вкладывала десятки и сотни миллионов долларов в рекламу. В прошлом реклама преобразила табачную промышленность, а теперь табачная промышленность преобразила рекламу. Самым поразительным нововведением этой эпохи стало обращение реклам конкретных сигарет к конкретным узким группам потребителей. В прошлом сигареты рекламировались для всех курильщиков сразу. Однако в начале 1950-х годов рекламные кампании, как и сорта сигарет, стали разрабатываться с учетом строго определенных целевых аудиторий: служащие, рабочие, домохозяйки, женщины, иммигранты, афроамериканцы и — предвосхищая удар — даже медицинские работники. «Врачи курят „Кэмел“», — напоминала одна из реклам, тем самым как бы заверяя: уж если курят медики, это совершенно не вредно. Медицинские журналы пестрели рекламой табачной продукции. В начале 1950-х годов на ежегодных конференциях Американской медицинской ассоциации врачи выстраивались в очереди к киоскам с бесплатными сигаретами. В 1955 году, когда компания «Филип Моррис» представила «Ковбоя Мальборо», и по сей день остающегося самым популярным образом курильщика, продажи этой марки за восемь месяцев взлетели на пять тысяч процентов. Сигареты «Мальборо» сулили почти эротический сплав табака и подлинной мужественности в одной соблазнительной упаковке: «Полнокровный вкус настоящего табака. Гладкий фильтр совершенно не чувствуется во рту — действует, но не мешает». К началу 1960-х годов валовая ежегодная продажа сигарет в США достигла почти пяти миллиардов долларов. В среднем американцы потребляли почти по четыре тысячи сигарет в год или по одиннадцать в день — по сигарете на каждый час бодрствования.