Но даже само существование стауроспорина вдохновило Маттера. Если морские бактерии синтезируют вещество, неизбирательно блокирующее киназы, то уж группа химиков наверняка сумеет сконструировать вещество, блокирующее лишь нужные им киназы. В 1986 году Маттер и Лайдон нащупали путеводную нить. Испытав миллионы потенциальных молекул, они обнаружили структуру, которая, подобно стауроспорину, влезала в карман киназы и подавляла ее функцию. В отличие от стауроспорина, эта молекула была довольно простой. Маттер и Лайдон сконструировали десятки ее вариаций в надежде, что какие-то из них будут избирательнее и крепче связываться с той или иной киназой. В чем-то они повторяли работу Пауля Эрлиха, который в 1890-х терпеливо повышал специфичность производных анилина, тем самым создав целую вселенную новых лекарств. История повторяется, но химия, как знали Маттер и Лайдон, повторяется еще упорнее.
Это была мучительная, однообразная игра – химия методом проб и ошибок. Юрг Циммерманн, талантливый химик из группы Маттера, создавал тысячи вариантов материнской молекулы и передавал их клеточному биологу, Элизабет Бухдунгер[961]. Она проверяла каждую молекулу на клетках, отбраковывая нерастворимые или токсичные варианты, и сообщала результаты Циммерманну, который дорабатывал молекулы в нужном направлении. Так раз за разом возобновлялась эстафета, ведущая ко все более специфичным и менее токсичным соединениям. “[Это напоминало] то, как слесарь подгоняет ключ к замку, – говорил Циммерманн. – Ты слегка меняешь форму ключа и проверяешь. Годится? Если нет, снова меняешь”.
К началу 1990-х постоянными подгонками и переделками удалось получить десятки новых молекул, структурно близких первому найденному Маттером ингибитору киназ. Проверив эту серию на сродство к разным клеточным киназам, Лайдон обнаружил у них специфичность: например, одна молекула ингибировала белок Src, не затрагивая прочие киназы, а другая ингибировала ABL, не интересуясь Src. Теперь Маттеру и Лайдону нужно было найти подходящую этому химарсеналу болезнь – какую-нибудь разновидность рака, подстегиваемую заевшей во включенном состоянии киназой, которая выводилась бы из строя специфическим ингибитором.
В конце 1980-х Ник Лайдон отправился в бостонский Онкологический институт Даны и Фарбера, чтобы выяснить, способны ли синтезированные в Базеле ингибиторы киназ останавливать рост какой-нибудь разновидности злокачественных опухолей. Там он познакомился с Брайаном Друкером, молодым сотрудником института, только что закончившим онкологическую стажировку и планирующим открыть независимую лабораторию в Бостоне.
Друкера больше всего интересовал хронический миелоидный лейкоз – рак, зависимый от активности химерной киназы Всг-ABL. Он уже слышал о коллекции киназа-специфичных ингибиторов Лайдона, и ему не понадобилось много времени, чтобы перейти к следующему логическому звену. “Меня со студенчества притягивала онкология, поскольку я прочел тогда первую статью Фарбера об аминоптерине, и она сильно на меня повлияла, – вспоминал он. – Поколение Фарбера пыталось целиться в раковые клетки эмпирическим путем, но потерпело неудачу, так как в те дни плохо понимали механизмы рака. Фарбер мыслил правильно в неподходящее время”[962].
Друкер мыслил правильно в подходящее время. Снова, как и в случае Сламона и Ульриха, половинки головоломки сложились идеально. У Друкера были пациенты с опухолью, поддерживаемой известной гиперактивной киназой. Лайдон и Маттер синтезировали арсенал ингибиторов киназ, занявший лабораторный морозильник в Ciba-Geigy. И где-то в нем, надеялся Друкер, таилось лекарство его мечты – ингибитор со специфическим сродством к киназе Bcr-ABL. Молодой бостонский онколог предложил начать многообещающее сотрудничество между Ciba-Geigy и Институтом Даны и Фарбера, чтобы испытать ингибиторы киназ в организмах пациентов. Однако соглашения не вышло: юридические отделы в Базеле и Бостоне так и не сумели договориться. Лекарства могли избирательно взаимодействовать с киназами, а вот ученые и юристы взаимодействовать ради доведения этих лекарств до пациентов оказались неспособны. Породив вечный круговорот юридических замечаний, проект тихонько почил в ящике стола.
Однако Друкер не сдавался. В 1993 году он покинул Бостон и основал лабораторию при Орегонском университете здоровья и науки в Портленде. Освободившись наконец от учреждения, чинившего препятствия его сотрудничеству, он немедленно позвонил Лайдону в надежде восстановить взаимодействие. Лайдон рассказал ему, что за последнее время его команда заметно пополнила коллекцию ингибиторов киназ и нашла молекулу, с высокой специфичностью связывающую Bcr-ABL. Назвали ее CGP57148. Выучив важный урок в Бостоне, Друкер отправился в юридический отдел университета, излучая столько небрежности и равнодушия, сколько только мог. Не распространяясь о потенциале швейцарских химикатов, он наблюдал, как юристы рассеянно подписывают бумаги. “Надо мной все только посмеивались, – вспоминал он. – Никто даже мысли не мог допустить, что лекарство сработает”[963]. Через две недели Друкер получил из Базеля посылку с небольшим набором ингибиторов для проверки в его лаборатории.
Тем временем клинический мир ХМЛ постигало разочарование за разочарованием. В октябре 1992 года, за несколько месяцев до того, как CGP57148 пересекла Атлантику[964], флотилия экспертов по лейкемии прибыла в старинный итальянский город Болонью на международную конференцию по ХМЛ. Это великолепное место навевало образы из прошлого. Везалий когда-то читал в здешних амфитеатрах лекции, методично развенчивая теорию Галена о происхождении рака. Однако новости на конференции совсем не вдохновляли. В 1993 году основным методом лечения ХМЛ была аллогенная трансплантация костного мозга, схема, разработанная в Сиэтле Доннеллом Томасом еще в 1960-х. Аллотрансплантация – пересадка пациенту чужого костного мозга, – в общем-то, могла повышать выживаемость больных ХМЛ, однако преимущества зачастую были так малы, что проявлялись только в масштабных испытаниях. Даже трансплантологи мрачно признавали в Болонье, что польза от методики невелика. “Без пересадки костного мозга избавиться от лейкоза невозможно, – подытоживало одно исследование, – однако положительное влияние пересадки на общую выживаемость отмечается лишь у части пациентов, <…> и для его оценки необходимо много сотен случаев и не меньше десятилетия”[965].
Подобно большинству специалистов по лейкозам, Друкер был слишком хорошо знаком с этими унылыми рассуждениями. “Каждый считал нужным раз за разом покровительственно твердить мне, что рак – штука сложная. Как будто я когда-то заявлял обратное!”[966] Набиравшая популярность догма гласила, что ХМЛ, скорее всего, от природы устойчив к химиотерапии. Хоть развитие лейкоза и запускала единственная транслокация с образованием гена BCR-ABL, к моменту постановки диагноза в расцвете болезни злокачественные клетки накапливали столько дополнительных мутаций, что против эффектов такого генетического хаоса оказывались бессильны даже терапевтические кувалды вроде трансплантации. Инициирующее действие киназы Bcr-ABL должно было меркнуть на фоне других, более влиятельных мутаций. Друкер боялся, что применение ингибитора киназы для контроля болезни будет чем-то вроде самозабвенного тушения спички, которая уже разожгла лесной пожар.
Летом 1993 года, получив от Лайдона долгожданное вещество, Друкер добавил его в культуру клеток ХМЛ[967]. Он не рассчитывал на многое, однако культура отреагировала быстро и массово: за ночь обработанные клетки погибли, оставив плавать в культуральных флаконах лишь свои сморщенные оболочки. Друкер был поражен. Введением лейкозных клеток мышам он добился развития болезни и принялся лечить животных новым средством. Как и в первом эксперименте, рак регрессировал за считаные дни. Лекарство, судя по всему, действовало специфично, не затрагивая нормальные клетки крови у мышей. Тогда онколог приступил к третьему эксперименту: взял образцы костного мозга у нескольких пациентов с ХМЛ и добавил к ним CGP57148. Раковые клетки вскоре погибли, нормальные остались невредимы – Друкеру удалось вылечить лейкоз в чашке Петри.
Все свои наблюдения он изложил в журнале Nature Medicine. Это было энергичное, компактное исследование: всего пять тщательно продуманных и чисто поставленных экспериментов, подводивших к простому заключению: “Это вещество может быть полезно влечении Вег-ABL-положительных лейкозов”[968]. Первым автором статьи шел Друкер, последним, то есть “старшим”, – Лайдон, а Бухдунгер и Циммерман значились ключевыми исполнителями.
Друкер ожидал, что его результаты приведут Ciba-Geigy в экстаз: в конце концов, лекарство с высочайшей специфичностью к продукту онкогена в раковой клетке было давним пределом мечтаний онкологов. Однако швейцарская компания находилась тогда в процессе слияния со своим конкурентом, фармгигантом Sandoz. Рожденная от этого слияния исполинская корпорация Novartis сочла уникальную специфичность молекулы CGP57148 ее фатальным недостатком. Доведение вещества до статуса лекарственного средства для людей требовало новых проверок – экспериментов с животными и клинических исследований, которые обошлись бы компании минимум в ко, а то и в 200 миллионов долларов. Каждый год ХМЛ заболевает по нескольку тысяч американцев. Перспектива тратить миллионы на молекулу, приносящую пользу тысячам, энтузиазма у Novartis не вызывала.
Друкер внезапно оказался в вывернутом наизнанку мире, где академический ученый вынужден упрашивать фармкомпанию провести клинические исследования ее же продукта. У