Novartis нашлась уйма предсказуемых отговорок: “Лекарство <…> не сработает, окажется слишком токсичным, не принесет никаких денег”[969]. С 1995 по 1997 год Друкер постоянно курсировал между Портлендом и Базелем, пытаясь убедить руководство компании продолжить клиническую разработку лекарства. “Либо пускайте [вещество] в клинические исследования, либо продайте мне лицензию. Решайте”, – настаивал он. Друкер рассудил, что если Novartis не будет доводить до ума препарат, то он сможет поручить это Другому химику. “В худшем случае я готов был заняться этим в собственном подвале”, – вспоминал он.
Он заранее подобрал врачей для вероятных клинических испытаний лекарства на больных ХМЛ. В его команду должны были войти Чарльз Сойерс из Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе, гематолог Моше Талпаз из Хьюстона и Джон Голдман из Хаммерсмитской больницы в Лондоне – все общепризнанные авторитеты в области ХМЛ. Друкер рассказывал: “У меня в клинике лежали пациенты с ХМЛ, для которых не было эффективных вариантов лечения. Каждый день, возвращаясь домой, я давал себе обещание еще немного потеребить Novartis”.
В начале 1998-го руководство фармгиганта наконец уступило и согласилось синтезировать несколько граммов вещества CGP57148, достаточных для исследования примерно на 100 пациентах[970]. Друкеру дали шанс – но только один: компании Novartis затея с CGP57148 – к тому моменту трофеем самой амбициозной ее охоты на лекарство – изначально виделась провальной.
Впервые я услышал о лекарстве Друкера осенью 2002 года, когда еще ординатором сортировал пациентов в скоропомощном отделении Массачусетской больницы общего профиля. Один интерн позвал меня посоветоваться по поводу мужчины средних лет с ХМЛ в анамнезе: он пришел в клинику с жалобой на сыпь. Стоило мне это услышать, как в голове сложились инстинктивные выводы: пациенту сделали пересадку донорского костного мозга, сыпь – первый признак грядущей катастрофы. Иммунные клетки чужеродного мозга атакуют организм больного, налицо конфликт “трансплантат против хозяина”. Прогноз мрачный. Пациенту нужны стероиды, иммунодепрессанты и немедленное помещение на этаж трансплантации.
Однако я ошибся. В красной папке с историей болезни упоминаний о пересадке костного мозга не было. Пациент протянул мне руку, демонстрируя сыпь, и в ярком свете неоновых ламп приемной я разглядел лишь несколько разрозненных, на вид безвредных прыщиков – ничего похожего на темную крапчатость реакции на трансплантат. В поисках иного объяснения я проверил, что за лекарства он принимает. В истории значился всего один препарат – “Гливек”, лекарство Друкера под новым названием[971].
Сыпь была лишь незначительным побочным эффектом препарата. Основной же эффект, хоть и не заметный невооруженным глазом, был куда существеннее. В мазке крови, положенном под микроскоп в патологической лаборатории на втором этаже, клетки нового пациента выглядели на удивление обычными. “Нормальные эритроциты, нормальные тромбоциты, нормальные лейкоциты”, – бормотал я себе под нос, медленно перемещая взгляд по трем линиям клеток и не в силах увязать наблюдаемую картину с диагнозом. В мазке я так и не нашел ни единого лейкозного бласта. Если у пациента и вправду был ХМЛ, то в глубочайшей ремиссии, не позволяющей выявить даже минимальные признаки болезни.
К зиме 1998 года Друкер, Сойерс и Талпаз повидали уже дюжины подобных ремиссий. Первым экспериментальным пациентом Друкера стал 60-летний пенсионер, бывший проводник поезда с Орегонского побережья. Он прочитал о новом лекарстве в местной газете и тут же обратился к ученому, предлагая себя на роль морской свинки. Друкер дал ему маленькую дозу “Гливека” и остаток дня провел у его кровати, нервно ожидая признаки интоксикации. К ночи пациент был все еще жив и даже не демонстрировал никаких нежелательных эффектов лекарства. “Та молекула впервые попала в организм человека и запросто могла учинить в нем хаос, но этого не произошло, – вспоминал Друкер. – Я испытал невероятное облегчение”.
Друкер все повышал и повышал дозу препарата: 25, 50, 85, 140 миллиграммов… Росло и число его пациентов. С увеличением дозы эффект “Гливека” проявлялся все отчетливее[972]. У поступившей в клинику Друкера пациентки из Портленда число лейкоцитов в крови в 30 раз превышало норму – ее сосуды и селезенка были до отказа набиты лейкозными клетками. После нескольких доз препарата количество лейкоцитов стало стремительно падать и потом в течение недели нормализовалось. У других пациентов, которых лечили Сойерс в Лос-Анджелесе и Талпаз в Хьюстоне, результаты были схожими: за считаные недели показатели крови у всех приходили в норму.
Вести о новом лекарстве распространялись быстро. Разработка “Гливека” совпала с появлением пациентских интернет-форумов. В 1999 году больные вовсю обменивались информацией онлайн. Нередко сами больные рассказывали своим врачам о лекарстве Друкера, а если их врачи ничего не знали и демонстрировали скепсис, отправлялись в Орегон или Лос-Анджелес, чтобы попасть в программу испытаний.
Из 54 пациентов, получавших высокие дозы “Гливека” в I фазе клинических исследований, у 53 эффект развивался в полной мере уже в первые дни от начала лечения [973]. Пациенты продолжали принимать препарат недели, потом месяцы – и злокачественные клетки не возвращались. Без лечения ХМЛ выглядит “хроническим” лишь в сравнении с другими лейкозами: по мере прогрессирования болезни симптомы усугубляются и добавляются все быстрее, и большинство больных не живет дольше трех – пяти лет. На фоне “Гливека” болезнь резко замедлялась, количественный баланс клеток восстанавливался – происходило “разгноение” крови.
К июню 1999 года многие первоначальные пациенты по-прежнему находились в глубокой ремиссии, что для “Гливека” означало неоспоримый успех. Новый препарат превратился в стандартное средство для лечения ХМЛ. Обсуждая это когда-то смертельное заболевание, онкологи говорят о “догливечной” и “постгливеч-ной” эрах. Вот как Хагоп Кантарджян, врач из техасского Онкологического центра Андерсона, резюмировал влияние, которое препарат оказал на ХМЛ:
До 2000 года, принимая пациентов с хроническим миелобластным лейкозом, мы говорили им, что их болезнь смертельна, прогноз неблагоприятен и медианная выживаемость составляет от трех до шести лет. Первой линией терапии была аллогенная трансплантация, <…> второй не было вовсе. <…> Сегодня, встретив пациентов с ХМЛ, я сообщаю, что у них вялотекущий лейкоз с отличным прогнозом, что проживут они, скорее всего, отпущенный им срок активной жизни целиком, если будут принимать «Гливек» до конца их дней[974].
Как справедливо заметило руководство Novartis, ХМЛ нельзя назвать первостепенной угрозой общественному здоровью, но рак – недуг глубоко символичный. Судьбоносные идеи зарождаются на дальних окраинах биологии рака, а затем бьют рикошетом по центральным, более распространенным заболеваниям. Из всех разновидностей опухолей чаще всего новые парадигмы порождает лейкемия. Наша история началась с попыток обуздать этот недуг в клинике Сиднея Фарбера в 1948 году и теперь должна к нему же вернуться. Если рак у нас в крови, о чем напоминал нам Вармус, то было бы вполне уместным, двигаясь все расширяющимися кругами, возвращаться к раку крови вновь и вновь.
Успех лекарства Друкера произвел глубокое впечатление на всю онкологическую отрасль. “В 1950-е, когда я был юнцом в Иллинойсе, – писал Брюс Чебнер в одной из редакторских заметок, – спортивный мир потряс рекорд Роджера Баннистера. <…> 6 мая 1954 года он пробил четырехминутный предел в забегах на милю. Он улучшил мировой рекорд на какие-то секунды, но разом изменил само представление о беге на средние дистанции. В поздние 1950-е и в 1960-е рекорды сыпались, как спелые яблоки. Случится ли то же самое на ниве лечения рака?”[975]
Чебнер удачно выбрал сравнение. Баннистерова миля остается пробным камнем в истории легкой атлетики не потому, что Баннистер установил непобиваемый рекорд – его время уменьшили уже на добрых 15 секунд, – а потому, что поколения спортсменов считали те четыре минуты естественным, физиологическим пределом. Казалось, мышцы уже не могут двигаться быстрее, легкие уже не могут дышать глубже. Баннистер вскрыл мифичность представлений о заложенных природой ограничениях. То, что он обрушил навсегда, – это не рекорд, не предел, а сама идея пределов.
То же произошло и с “Гливеком”. Как выразился Чебнер, “он доказывает принцип, подтверждает состоятельность подхода, <…> демонстрирует саму возможность высокоспецифичной и нетоксичной терапии”[976]. Эта разработка распахнула для клинической онкологии новую дверь. Целенаправленный синтез молекулы, способной убивать злокачественные клетки, предназначенной специфически инактивировать онкобелок, превращал в реальность мечты Эрлиха о “специфическом сродстве”. Таргетная молекулярная терапия рака оказалась возможной, и единственное, что теперь требовалось для удачной охоты, – изучить глубинную биологию злокачественных клеток.
И хочу заметить вот еще что: я называл ХМЛ редким недугом, и до “Гливека” так оно и было. Частота заболеваемости им в США не изменилась: каждый год этот диагноз ставят всего нескольким тысячам человек. Но вот распространенность ХМЛ – общее число людей, живущих с этим диагнозом в какой-то промежуток времени, – с появлением “Гливека” резко возросла. В 2009 году ожидаемая продолжительность жизни больных, принимавших этот препарат, составила в среднем 30 лет после постановки диагноза. Основываясь на этих данных, Кантарджян предсказал, что в следующем десятилетии в Америке будет жить 250 тысяч больных ХМЛ, и все – на таргетной терапии. Лекарство Друкера изменило национальный портрет рака, превратив некогда редкую болезнь в относительно распространенную. (Сам Друкер шутит, что добился цели, строго противоположной той, которую ставит перед собой онкомедицина: его лекарство повысило распространенность рака в мире.) Если в типичную социальную сеть человека входит около 1000 знакомых, то у каждого из нас высоки шансы встретить хотя бы одного больного лейкозом, которому сохранило жизнь прицельное противораковое лекарство.