Гонки Черной Королевы
– У нас ТАМ, дома, – сказала Алиса, – всегда бывает по-другому. Если бежишь, то непременно окажешься в другом месте.
– Ну и медленная тамошняя ваша страна! – пренебрежительно бросила Королева. – У нас приходится нестись из последних сил, чтобы лишь удержаться на месте! А уж коли желаешь сдвинуться, то лети в два раза быстрее!
В августе 2000 года Джерри Мейфилд, 41-летний полицейский из Луизианы, заболевший ХМЛ, начал принимать “Гливек”[978]. Ответ последовал быстро: доля лейкозных клеток в костном мозге за полгода резко уменьшилась, параметры крови нормализовались, симптомы исчезли. Джерри чувствовал себя возрожденным – “новым человеком [на] чудесном лекарстве”. Однако в его случае эффект оказался недолгим. Зимой 2003 года болезнь перестала реагировать на лечение. Моше Талпаз, лечивший Мейфилда в Хьюстоне, дважды повышал дозу препарата, надеясь обогнать лейкоз. В октябре того же года стало ясно, что ответа на “Гливек” больше не будет. Лейкозные клетки, наводнив костный мозг и кровь, прочно обосновались в селезенке. Рак Мейфилда приобрел устойчивость к таргетной терапии.
За пять лет клинических исследований “Гливека” Талпаз и Сойерс наблюдали всего несколько подобных случаев. ГГодав-ляющее большинство больных ХМЛ на фоне приема этого препарата пребывало в глубокой, устойчивой ремиссии, не требующей иного лечения. В отдельных же случаях лейкоз прекращал отвечать на лекарство, и опухолевые клетки, уже резистентные к нему, размножались с новой силой. Сойерс, вступивший в мир таргетной терапии совсем недавно, с головой ушел в изучение ее молекулярных основ. Он надеялся понять, как раковая клетка приобретает устойчивость к веществу, напрямую блокирующему действие ее главного онкогена.
В эпоху неизбирательной терапии было известно, что раковые клетки способны приобретать лекарственную устойчивость за счет множества затейливых механизмов. В некоторых клетках мутации активировали молекулярные насосы. Из нормальных клеток эти насосы выводят токсины естественного происхождения и отходы жизнедеятельности. Из раковых клеток активированные мутацией насосы лихо выкачивали поступавшие внутрь лекарства, потому такие клетки не поддавались химиотерапии и, беспрепятственно размножаясь, вытесняли неустойчивую злокачественную родню. В других клетках активировались белки, разрушающие или нейтрализующие лекарства. Третьи спасались бегством: мигрировали в те части организма, куда лекарства не проникают, – так лимфобластный лейкоз, например, рецидивировал в головном мозге.
Сойерс обнаружил, что клетки ХМЛ обретают устойчивость к “Гливеку” еще более подлым способом: мутации изменяют в них структуру гена BCR-ABL так, что кодируемый им белок по-прежнему подстегивает лейкоз, но уже не может связываться с лекарством[979]. В норме препарат проскальзывает в узкую клиновидную щель в центре белка Bcr-ABL, “подобно стреле, пронзающей сердце”, как поэтично выразился один химик[980]. Мутация BCR-ABL меняет молекулярное сердце белка таким образом, что лекарственная стрела проникнуть в щель уже не может и теряет свою волшебную силу. В случае Мейфилда одно точечное изменение в структуре белка Bcr-ABL позволило лейкозу вернуться. Чтобы ускользнуть от прицельной терапии, рак изменил мишень.
Для Сойерса эти наблюдения значили одно: чтобы преодолеть устойчивость к “Гливеку”, таргетные препараты второго поколения должны атаковать онкобелок совсем иначе. Увеличивать дозу “Гливека” или изобретать структурно близкий препарат не имело смысла. Лекарство второго поколения обязано блокировать белок иным, независимым путем – возможно, через другую точку доступа к его стратегически важному центру.
В 2005 году в сотрудничестве с химиками из фармацевтической компании Bristol-Myers Squibb команда Сойерса создала ингибитор, нацеленный на устойчивую к “Гливеку” киназу Всг-ABL[981]. Как и предполагалось, новый препарат, дазатиниб, не был простым структурным аналогом, а добирался до “сердца” Всг-ABL через другую молекулярную щель. Когда Сойерс и Талпаз проверили дазатиниб на пациентах с резистентным к “Гливеку” лейкозом, результат их сильно впечатлил: опухолевые клетки снова исчезли. Абсолютно устойчивый вариант ХМЛ Мейфилда в 2005-м снова принудили уйти в ремиссию. Состав крови опять нормализовался. Лейкозные клетки постепенно покинули костный мозг. В 2009 году Мейфилд все еще находился в ремиссии, только теперь уже на дазатинибе.
Таким образом, даже таргетная терапия оказалась игрой в кошки-мышки. Можно до бесконечности бить по ахиллесовой пяте рака, но толку не будет, если болезнь вдруг переменит ноги, заместит одно уязвимое место другим. Мы увязли в вечной битве с изменчивым противником. Если клетки ХМЛ перестали реагировать на “Гливек”, остановить их мог только совсем иной молекулярный вариант лекарства, а когда они обманут и его, понадобятся лекарства следующего поколения. Стоит хоть на миг ослабить бдительность, как преимущество в силе переходит к противнику. В Зазеркалье Кэрролла мир так быстро ускользает из-под ног, что, по словам Черной Королевы, все время приходится бежать, чтобы оставаться на месте. Таким нам видится и будущее онкологии: придется бежать со всех ног, чтобы не потерять достигнутое.
За 10 лет, прошедших с открытия “Гливека”, НИО внес в свои списки 24 новых препарата для таргетной терапии. Еще десятки находятся в стадии разработки. Те 24 лекарства показали свою эффективность в лечении сарком, лимфом, лейкозов, рака легких, молочной железы, толстой кишки и простаты. Одни из них, как и дазатиниб, напрямую блокируют действие онкобелков. Другие нацелены на компоненты активируемых онкобелками сигнальных путей – на разные “характерные черты рака”, перечисленные Вайнбергом. Бевацизумаб (“Авастин”) нарушает опухолевый ангиогенез, лишая раковые клетки способности индуцировать рост кровеносных сосудов. Бортезомиб (“Велкейд”) блокирует клеточный механизм утилизации белков, который препятствует программируемой гибели раковых клеток.
Из всех злокачественных новообразований ярче всего иллюстрирует результат введения в клиническую практику новых таргетных препаратов множественная миелома, развивающаяся из плазматических клеток. В 1980-х ее лечили высокодозной химиотерапией – тяжелой артиллерией, губившей пациентов и рак с почти равной скоростью. К 2000-м для борьбы с миеломой стали применять бортезомиб, талидомид и леналидомид (“Ревлимид”) – средства, прицельно бьющие по активированным в клетках миеломы сигнальным путям. Сейчас в лечении множественной миеломы обычно сочетают эти препараты со стандартной химиотерапией, а при рецидивах раз за разом переводят пациента с одной лекарственной схемы на другую. Нет ни одного препарата или метода, который самостоятельно и окончательно избавлял бы человека от миеломы, – это все еще смертельная болезнь. Однако, как и в случае с ХМЛ, игра с миеломой в кошки-мышки продляет жизнь больных, и порой очень значительно. В 1971 году примерно половина пациентов с множественной миеломой умирала в течение двух лет после постановки диагноза. Остальные умирали в течение 10 лет. Где-то половина больных миеломой, прошедших в 2008 году лечение со сменой препаратов, проживет не меньше пяти лет после постановки диагноза. Если нынешняя тенденция сохранится, вторая половина проживет значительно больше ю.
В 2005 году один мужчина, у которого обнаружили множественную миелому, спросил меня, проживет ли он несколько месяцев, оставшихся до школьного выпускного своей дочери. В 2009-м дочь получала бакалаврский диплом, и мой пациент гордо сидел на церемонии вручения в инвалидном кресле, которое, однако, не имело никакого отношения к миеломе: он неудачно упал, тренируя бейсбольную команду младшего сына.
В широком понимании синдром Черной Королевы – необходимость бежать, чтобы оставаться на месте, – применим к любому аспекту борьбы с раком, включая скрининг и профилактику. В начале зимы 2007 года я посетил массачусетский городок Фремингем, где проходит исследование, вероятно, поменяющее наши представления о профилактике рака. Это неприметное местечко, скованное зимой цепью замерзших озер, навсегда вошло в историю медицины. Здесь в 1948 году эпидемиологи составили группу из 5 тысяч местных мужчин и женщин и год за годом во всех подробностях документировали их поведение, привычки, взаимоотношения и болезни[982]. Так образовался бесценный массив сведений, из которого выросли сотни эпидемиологических исследований. Для знаменитой английской писательницы Агаты Кристи вымышленная деревня Сент-Мэри-Мид была микрокосмом, воспроизводящим в миниатюре все человечество. Фремингем стал “английской деревней” для американских эпидемиологов. Исследуемая группа жила, размножалась, старела и умирала под пристальным статистическим взглядом ученых, обеспечивая крайне редкую для науки возможность наблюдать естественный ход жизни, болезни и смерти.
Данные Фремингемского исследования породили огромное количество работ о рисках возникновения тех или иных заболеваний. Именно здесь формально подтвердили связь холестерина с инфарктами и связь повышенного давления с инсультами. Здесь же произошла концептуальная перестройка эпидемиологического мышления. Обычно эпидемиологи выявляют факторы риска хронических неинфекционных заболеваний, изучая поведение отдельных людей. Но недавно они задались иным вопросом: что, если подлинную зону риска следует искать не в персональном поведении, а в сетях социальных взаимодействий?
В мае 2008 года два гарвардских эпидемиолога, Николас Кристакис и Джеймс Фаулер, поставили перед собой этот вопрос, изучая динамику курения