“У меня не было выбора, – ответила Карла, полубессознательно поворачиваясь к двери, за которой играли дети. – Друзья часто спрашивали, ощущаю ли я себя выбитой болезнью из нормальной жизни. Я отвечала им одно и то же: для того, кто болен, новая норма и есть болезнь”.
До 2003 года ученые знали, что принципиальное отличие ненормальности раковой клетки от нормальности обычной состоит в накоплении мутаций в генах ras, myc, RB, neu и других, которое запускает характерное злокачественное поведение. Такое описание рака было неполным и поднимало неизбежный вопрос: а сколько вообще подобных мутаций в раковых клетках? Да, мы определили несколько онкогенов и опухолевых супрессоров, но сколько всего таких мутантных генов бывает в настоящих раковых опухолях у людей?
Проект “Геном человека”, посвященный полному прочтению (секвенированию) нормального человеческого генома, завершился в 2003 году[987]. Он передал эстафету новым проектам, включая один, не столь нашумевший, но гораздо более сложный, преследующий цель полностью секвенировать клеточные геномы разных типов рака[988]. По завершении программа “Атлас ракового генома” (АРГ) во много раз превзойдет масштабом “Геном человека”. В ней участвуют десятки научных коллективов из разных уголков мира. Список новообразований, подлежащих полногеномному анализу, открыли глиобластома (опухоль мозга), рак легких, яичников и поджелудочной железы. Последовательности ДНК аномальных, раковых геномов, получаемые в ходе этого проекта, сравнивают с уже известной последовательностью нормального человеческого генома.
По словам Фрэнсиса Коллинза, руководителя “Генома человека”, результатом нового начинания должен стать “колоссальный атлас” рака, где будут собраны все гены, мутирующие в самых распространенных злокачественных опухолях. “В случае применения к пятидесяти самым распространенным типам рака, – говорит Коллинз, – эта программа превзойдет десять тысяч проектов «Геном человека», если считать по общему объему ДНК, который придется секвенировать. Поэтому мечту следует соразмерять с амбициозной, но реалистичной оценкой открывающихся научных возможностей для ведения более хитрой войны”[989]. Единственная метафора, подходящая для описания этого проекта, – геологическая. Вместо того чтобы разведывать рак ген за геном, АРГ наносит на карту весь его генетический ландшафт: полноразмерное прочтение геномов нескольких типов опухолей выявит в итоге каждый мутантный ген. Это положит начало составлению той самой “карты”, которую так настойчиво желала видеть Мэгги Дженкс в своем последнем эссе.
В секвенировании раковых геномов особенно преуспели два объединения исследователей. Одно из них – консорциум АРГ – состоит из взаимосвязанных коллективов, представляющих лаборатории нескольких стран. Другое – группа Берта Фогельштейна из Университета Джонса Хопкинса – организовало собственные мощности для чтения раковых геномов и за счет частного финансирования определяет последовательности ДНК в опухолях молочной железы, толстой кишки и поджелудочной железы. В 2006 году группа Фогельштейна поставила первую веху на этом пути, проанализировав 13 тысяч генов из 11 опухолей груди и толстой кишки[990]. (Хотя в геноме человека обнаружили около 20 тысяч генов, команда Фогельштейна изначально располагала инструментарием для изучения максимум 13 тысяч.) В 2008 году оба исследовательских объединения продвинулись дальше, секвенировав сотни генов из нескольких дюжин образцов опухолей мозга [991]. По состоянию на 2009 год определены последовательности ДНК клеток меланомы, нескольких лейкозов, рака яичников, легких, поджелудочной железы и выявлен полный спектр мутаций в каждом из этих типов опухолей[992].
Должно быть, никто не изучал геном раковой клетки так тщательно и преданно, как Берт Фогельштейн. Насмешливый, энергичный, презирающий авторитеты ученый в синих джинсах и мятом блейзере, выступая в переполненном конференц-зале массачусетской больницы, пытался втиснуть в несколько слайдов все неимоверное множество открытий, сделанных в раковых геномах. Задача, стоявшая перед ним, напоминала извечную проблему художника-пейзажиста: как передать целостность ландшафта (в этом случае геномного) несколькими широкими мазками? Как на картине выразить самую суть изображенного места?
Ответ Фогельштейна на этот вопрос заимствовал всю красоту приема, давно известного пейзажистам: негативное пространство передает простор, а позитивное – детали. Чтобы представить геномный ландшафт панорамно, Фогельштейн изобразил геном человека в виде нити, зигзагом спускавшейся по квадратному листу бумаги. (Наука то и дело обращается к своему прошлому: древнее греческое mitos — “нить” – звучит здесь вновь.) На диаграмме Фогельштейна первый ген 1-й хромосомы занимал верхний левый угол листа, второй шел под ним – и так далее, вплоть до последнего гена 23-й хромосомы в нижнем правом углу. Так выглядел нормальный, “немутантный” геном человека во всей его грандиозности, служивший “фоном”, на котором проступали раковые “детали” – мутации. Всякий раз, как в образце ткани того или иного рака встречалась мутация какого-то гена, Фогельштейн отмечал ее на схеме точкой. По мере роста частоты изменений одного и того же гена эти точки накапливались, вздымаясь сначала небольшими холмиками, а потом и горными пиками: чем чаще мутировал ген при рассматриваемом типе рака, тем выше была гора.
Представленный в таком виде, геном раковой клетки производил удручающее впечатление. Хромосомы были засорены мутациями: в отдельных случаях рака молочной железы или толстой кишки мутировало от 50 до 80 генов; рака поджелудочной железы – от 50 до 60. Даже в опухолях мозга, которые часто развиваются в раннем возрасте, а потому должны бы накапливать меньше мутаций, насчитывалось по 40–50 измененных генов.
Лишь несколько типов рака выпадали из общего правила, накапливая относительно мало мутаций[993]. Один из них – уже знакомый нам острый лимфобластный лейкоз: лишь 5-10 генетических дефектов нарушают девственно-чистый геномный пейзаж этой болезни[994]. Быть может, относительно скудное количество ДНК-аномалий при этом недуге во многом объясняет, почему он так легко поддается цитотоксической химиотерапии. Ученые предполагают, что генетически простые опухоли – те, в которых мало мутаций, – могут быть по природе более чувствительными к лекарствам, а оттого и проще излечимыми. Если так, то противоречие между успехом высокодозной терапии в лечении лейкоза и ее провалом в схватке с большинством других опухолей обусловлено биологически. Получается, что поиски “универсального лекарства” от рака велись на его разновидности, в генетическом смысле далекой от универсальной модели.
В отличие от ОЛЛ, для более распространенных форм рака характерен настоящий генетический бедлам. На схеме Фогельштейна мутация в них громоздится на мутацию. Например, в клетках рака молочной железы одной 43-летней пациентки мутировали 127 генов, то есть почти каждый 200-й человеческий ген. Разнородность мутаций в одном и том же типе опухолей тоже устрашала. Если сравнить образцы рака молочной железы разных больных, набор мутаций в них будет сильно различаться. Как выразился по этому поводу сам Фогельштейн, “секвенирование раковых геномов в итоге подтвердило опыт, накопленный столетиями клинических наблюдений. Рак каждого пациента уникален, поскольку уникален геном каждого рака. Физиологическая гетерогенность отражает гетерогенность генетическую”[995]. Нормальные клетки нормальны одинаково, а вот злокачественные клетки несчастны каждая на свой лад.
Там, где остальные видели устрашающий хаос замусоренного геномного пейзажа, Фогельштейн различил проступавшие из этого хаоса закономерности. Он считает, что в раковом геноме встречаются два рода мутаций. Первые изменения пассивны. Деление за делением раковые клетки накапливают мутации, обусловленные случайными ошибками при копировании ДНК, однако они не влияют на биологию рака. Такие изменения сохраняются в геноме и пассивно передаются при клеточных делениях – они определяемы, но не определяющи. Это пассажирские мутации (“просто катаются”, как выразился Фогельштейн) – случайные свидетели, а не виновники.
Мутации второго рода отнюдь не пассивны. Такие измененные гены напрямую подстрекают к делению и определяют биологическое поведение раковых клеток. Это драйверные мутации – преступные “водители”, играющие решающую роль в биологии злокачественности.
Каждая раковая клетка обладает своим набором мутаций-пассажиров и мутаций-водителей[996]. К примеру, у той женщины со 127 мутациями в раковых клетках лишь десяток изменений мог прямо влиять на рост и выживание опухоли молочной железы, остальные же накопились из-за ошибок копирования при частом делении клеток. Эти два рода мутаций функционально не схожи, тем не менее различить их не так-то просто. Сейчас ученые в состоянии определять некоторые ключевые гены – стимуляторы опухолевого роста. Поскольку пассажирские мутации происходят случайным образом, то они так же случайно раскиданы по всему геному. Драйверные же мутации сосредоточены в ключевых онкогенах и генах – супрессорах опухолей, а таких генов не слишком уж много. Аномалии генов вроде ras, myc и RB повторяются от образца к образцу. На карте Фогельштейна они выделяются высокими пиками, а пассажирские мутации, как правило, представлены долинами. Но когда мутация происходит в еще не изученном гене, невозможно предсказать, значимая она или нет – водитель или пассажир, мотор или балласт.