“Горы” в геномном ландшафте рака, то есть гены, чаще всего мутирующие в том или ином типе опухолей, обладают еще одним примечательным свойством: их можно распределить по ключевым сигнальным путям рака. В недавней серии работ группа Фогельштейна в Университете Джонса Хопкинса пересмотрела мутации ракового генома с помощью иной стратегии[997]. Вместо того чтобы фокусироваться на отдельных мутантных “водителях”, они учитывали в раковых клетках количество измененных путей. Когда встречалась аномалия гена на любом из уровней сигнального каскада Ras/Mek/Erk, ее засчитывали как мутацию пути Ras. Точно так же, если в клетке изменялся один из компонентов пути Rb, ее классифицировали как мутанта по пути Rb. И так до тех пор, пока все драйверные мутации не разбивались по сигнальным путям.
Сколько же сигнальных путей обычно разлажено в раковой клетке? Фогельштейн насчитал от и до 15, в среднем – 13. При таком оценочном подходе мутационная неоднородность продолжала поражать: любая отдельно взятая опухоль содержала множество мутаций, раскиданных по всему геному. Однако в каждом типе рака нарушались одни и те же сигнальные пути, даже если ответственные за это нарушение гены разнились от опухоли к опухоли. У одного пациента с раком мочевого пузыря мог аномально активироваться белок Ras, у второго – Мек, а у третьего – Егк, но во всех трех случаях сбоил какой-то из ключевых компонентов каскада Ras/Mek/Erk.
Одним словом, бедлам, царящий в геноме раковой клетки, обманчив. Если внимательно прислушаться, в нем можно разобрать организующие принципы. Язык рака грамматически строен, методичен и – даже не решаюсь написать – прекрасен. Гены разговаривают с генами, а пути с путями на совершенном наречии, производя знакомую и все же чуждую мелодию, что, ускоряясь, набирает свой смертельный темп. Под маской хаотичного разнообразия скрывается глубокое генетическое единство. Заболевания, внешне совершенно не схожие друг с другом, часто обусловлены нарушениями одних и тех же или близких сигнальных путей. Как сказал недавно один ученый, “рак на самом деле болезнь сигнальных путей”[998].
Все это – либо очень хорошие новости, либо очень дурные. Онкопессимисты видят зловещее число “13” и падают духом. Нарушение 11–15 ключевых сигнальных путей – это огромный вызов для терапии. Необходимы ли для “нормализации” раковой клетки 13 отдельных лекарств, направленных на 13 независимых путей? А если учесть изворотливость раковых клеток, то не понадобится ли 13 новых, когда опухоль приобретет устойчивость к первому набору?
Онкооптимисты же возражают, что “13” – число конечное, и это не может не радовать. До того как Фогельштейн выявил ключевые повреждаемые пути, мутационное многообразие рака казалось поистине безграничным. Фактически же иерархическая организация генов в сигнальные пути, страдающие в опухолях того или иного типа, наводит на мысль о существовании еще более глубокой иерархии. Возможно, для победы над сложным раком вроде рака молочной или поджелудочной желез не нужно атаковать все 13 сигнальных путей сразу. Возможно, какие-то из них будут поддаваться лечению лучше других. Отличным примером такого варианта стал случай Барбары Брэдфилд, опухоль которой оказалась так сильно зависима от активности Нег2, что прицельной атаки именно на этот онкобелок хватило для достижения стойкой ремиссии длиной в десятилетия.
Биология рака открывается нам ген за геном, путь за путем. Грандиозные карты мутаций для многих разновидностей опухолей (со всеми долинами, холмами и горами) скоро будут завершены, а значит, удастся определить и все дефектные сигнальные пути. Однако, как гласит старинная гаитянская пословица, за горами – еще горы. После идентификации мутаций надо будет привязать каждый повреждаемый ген к той или иной клеточной функции. Исследователям предстоит пройти обновленным воплощением прежнего пути познания: от анатомии – к физиологии, от физиологии – к терапии. Последовательность ДНК раковой клетки представляет собой генетическую анатомию рака. Так же, как Вирхов в XIX веке совершил важнейший скачок от анатомии Везалия к физиологии рака, современная наука должна перейти от молекулярной анатомии к молекулярной физиологии рака. Скоро мы будем точно знать, какие гены мутируют при раке. Главная задача теперь – понять, что они делают.
Знаковый переход от описательной биологии рака к функциональной создаст три новых направления в онкомедицине. Первое – терапевтическое. После выявления главных драйверов той или иной формы рака предстоит начать поиски противодействующих им таргетных средств. Это не утопические надежды: специфические ингибиторы некоторых из 13 сигнальных путей, сбоящих в целом спектре опухолей, уже вошли в клиническую практику. Самостоятельно, как отдельные лекарства, многие из них дают весьма умеренные результаты. Основная задача теперь состоит в том, чтобы подобрать сочетания таких препаратов, способные подавлять опухолевый рост без уничтожения нормальных клеток.
В статье, опубликованной в New York Times летом 2009 года, Джеймс Уотсон, один из первооткрывателей структуры ДНК, продемонстрировал примечательный переворот во взглядах[999]. Выступая перед Конгрессом в 1969-м, Уотсон раскритиковал Войну с раком как затею смехотворно преждевременную. Спустя 40 лет он был уже не столь категоричен: “Скоро мы будем знать все генетические изменения, ответственные за основные изводящие нас виды рака. Нам уже известны если не все, то почти все пути, по которым запускающие рак сигналы передаются в клетке. Около двадцати лекарств, блокирующих эти сигналы, сейчас проходят клинические исследования – после того, как была доказана их способность останавливать рак у мышей. Такие препараты, как «Герцептин» и «Тарцева», получили одобрение FDA и уже широко применяются”.
Второе новое направление – профилактическое. Сегодня предотвращение рака строится на двух совершенно разрозненных подходах к выявлению потенциальных канцерогенов, которых можно избегать. Один подход – это крупные трудоемкие клинические исследования, помогающие установить связь между конкретной формой рака и фактором риска. Именно так Долл с Хиллом показали, что курение предрасполагает к раку легких. Другой подход – лабораторные исследования, выявляющие канцерогены по их способности вызывать мутации у бактерий или провоцировать предраковые состояния у животных, включая людей. Таким способом Брюс Эймс искал химические мутагены, а Маршалл и Уоррен определили возбудителя рака желудка – бактерию Н. pylori.
Однако обе стратегии могут упускать важные предотвратимые канцерогены. Для выявления менее очевидных факторов риска необходимы огромные популяционные исследования, и чем коварнее эффект, тем крупнее должна быть выборка. Такие масштабные, методически сложные исследования оплачивать и проводить крайне трудно. С другой стороны, многих важных опухолеродных агентов сложно выловить в лабораторных условиях: как с удивлением обнаружил Эвартс Грэм, даже табачный дым, самый распространенный человеческий канцероген, не склонен вызывать типичный рак легких у мышей; ну а бактериальный тест Эймса принципиально не способен выявлять мутагенность асбеста, например[1000].
Два недавних противоречия особенно ярко подчеркнули эти слепые пятна эпидемиологии. В 2000 году британское “Исследование миллиона женщин” указало на эстроген и прогестерон – компоненты гормонозаместительной терапии для облегчения симптомов менопаузы – как на главные факторы риска и появления, и летального исхода эстроген-положительного рака молочной железы[1001]. В научном отношении это обескураживающий вывод: эстроген не показал мутагенности в тесте Эймса и в низких дозах не вызывал рак у животных, однако с 1960-х было известно, что оба гормона патологически стимулируют эстроген-положительный рак молочной железы. Хирургия и тамоксифен помогают добиться ремиссии, блокируя действие эстрогена. Постепенно способность привнесенного извне эстрогена вызывать рак молочной железы стала общим местом. Комплексный подход к онкопрофилактике, построенный в том числе и на прежних сведениях о биологии рака, мог бы предсказать такой результат, а значит, сохранить жизни тысяч женщин и избавить ученых от необходимости исследовать связь между гормоном и раком на миллионной выборке.
Второе противоречие тоже уходило корнями в 1960-е. С момента публикации в 1962-м книги Рэйчел Карсон “Безмолвная весна” защитники окружающей среды яростно доказывали, что в подъеме заболеваемости раком в США отчасти повинно бездумное, неумеренное применение пестицидов. Эта теория десятки лет вызывала бурные споры, акции протеста и общественные кампании. Выглядела она правдоподобной, однако масштабные исследования канцерогенности тех или иных пестицидов для людей стартовали вяло, а эксперименты с животными оказались неинформативными. Удалось показать, что высокие дозы ДДТ и аминотриазола провоцируют рак у животных, но тысячи других подозрительных химикатов остались неизученными[1002]. И опять-таки здесь нет альтернативы комплексному подходу. Выявление в раковых клетках важнейших сигнальных путей, активируемых пестицидами, может быть более чутким методом определения канцерогенов на животных моделях: даже если вещество у них и не вызовет роста опухолей, но активирует связанные с раком гены и сигнальные пути, это укажет на его потенциальную канцерогенность. Подобно проблеме пестицидов, еще не вышла из младенчества и область исследований, посвященная связи питания с некоторыми формами рака. Диеты, богатые красным мясом и бедные клетчаткой, увеличивают риск развития рака толстой кишки, а ожирение связано с раком молочной железы, однако об этих зависимостях пока мало что известно, особенно на молекулярном уровне.