В 2005 году гарвардский эпидемиолог Дэвид Хантер утверждал, что совмещение классической эпидемиологии с молекулярной биологией и онкогенетикой оживит эту отрасль и многократно увеличит ее возможности в предотвращении рака. “Традиционная эпидемиология, – писал он, – озабочена увязыванием того или иного воздействия с последующим возникновением рака, а все, что происходит между причиной (воздействием) и исходом (раком), остается «черным ящиком». <…> Формат молекулярной эпидемиологии позволит эпидемиологу вскрыть этот «черный ящик» изучением событий между воздействием фактора и началом или прогрессией болезни”[1003].
Понимание молекулярных основ рака придаст новый импульс не только профилактике рака, но и его ранней диагностике. Да это уже и произошло. Выявление значимости генов семейства BRCA в раке молочной железы ознаменовало интеграцию онкоскрининга с онкогенетикой. В середине 1990-х, опираясь на достижения последнего десятилетия, исследователи обнаружили два родственных гена, BRCAi и BRCA2, значительно повышающих риск развития рака груди[1004]. Женщина с врожденной мутацией BRCAi рано или поздно заболеет раком молочной железы с вероятностью 50–80 %, что в 3–5 раз превышает обычный риск (тот же мутантный ген увеличивает еще и риск развития рака яичников). Тестирование на мутации BRCA1 уже прочно вошло в систему профилактики онкологических заболеваний. Женщин, у которых выявляют мутации обеих копий гена, обследуют чаще и пристрастнее, прибегая к самым чувствительным методам визуализации вроде МРТ. Более того, женщины с мутантными BRCA могут начать принимать тамоксифен превентивно, чтобы не допустить развития рака, – эта стратегия доказала свою эффективность в клинических исследованиях. Некоторые женщины действуют еще радикальнее и профилактически удаляют молочные железы и яичники, сводя риск заболеть к минимуму. Одна израильтянка с мутацией BRCAi, выбравшая радикальную хирургию после выявления у нее опухоли в молочной железе, сказала мне, что для нее этот путь стал в чем-то символическим: “Я отвергаю рак, изгоняю его из тела. Моя грудь стала для меня не более чем вместилищем рака. Такая она мне больше не нужна. Она вредит моему организму, моей перспективе выживания. Я отправилась к хирургу и попросила мне все удалить”[1005].
Третье и, пожалуй, сложнейшее из новых интегральное направление медицинской онкологии должно будет собрать воедино наши знания об аномальных генах и сигнальных путях, чтобы объяснить наконец все аспекты поведения рака – выйти на новый виток спирали “знание – открытие – терапевтическое вмешательство”.
Один из самых вопиющих примеров поведения раковой клетки, необъяснимого изменением одного-единственного гена или сигнального пути, – ее бессмертие. Ускоренное деление, невосприимчивость к сигналам остановки клеточного цикла, опухолевый ангиогенез – все это можно объяснить аномальной активацией/инактивацией сигнальных каскадов Ras, Мус, Rb или других. Однако ученые никак не могут объяснить неистощимый потенциал размножения раковых клеток. Большинство нормальных клеток, даже быстро размножающихся, делятся лишь несколько поколений, а затем их пролиферативный потенциал исчерпывается. Что же позволяет раковой клетке делиться без устали до бесконечности?
Первым напрашивается довольно спорный ответ: что истоки бессмертия рака следует искать в нормальной физиологии. В эмбрионе, как и во многих органах взрослого человека, содержится крохотная популяция стволовых клеток, способных к практически вечному самовоспроизводству. Стволовые клетки – это источник обновления организма. Например, все клетки крови можно воссоздать из одной лишь стволовой предшественницы (ее называют гемопоэтической стволовой клеткой), обитающей в костном мозге. В нормальных условиях активна лишь малая часть популяции таких клеток, остальные же погружены в состояние глубокого покоя, “спячку”. Если клеточное содержимое крови вдруг резко падает – из-за ранения или химиотерапии, например, – стволовые клетки активируются и начинают делиться с поразительной плодовитостью, превращаясь в итоге в многие тысячи обычных гема-тоцитов. За неделю одна-единственная стволовая клетка способна снабдить новым запасом крови весь организм – а потом, подчиняясь какому-то неведомому механизму, снова погрузиться в сон.
Отдельные ученые считают, что подобное безостановочно происходит и при раке – по крайней мере при лейкемии. В середине 1990-х канадский биолог Джон Дик предположил, что в этом заболевании ключевую роль играет небольшая популяция клеток, способная к бесконечному самовоспроизводству[1006]. Эти “раковые стволовые клетки” служат неистощимым резервуаром рака, производящим все новых и новых злокачественных потомков. Химиотерапия убивает основную массу раковых клеток, однако эта стволовая популяция, по природе своей куда более живучая, продолжает плодиться, воспроизводя рак, – потому-то в конце концов и случается рецидив. Согласно этой теории, злокачественная стволовая клетка повторяет поведение нормальной стволовой клетки за счет активации тех же дарующих бессмертие генов и сигнальных путей – вот только в отличие от нормальных раковые клетки-предшественницы не уходят в “спячку”. Если это так, то рак в буквальном смысле пытается превратиться в регенерирующий орган – или, что звучит еще страшнее, в регенерирующий организм. Это стремление отражает наше собственное стремление к бессмертию, заложенное и в зародыше, и в механизме обновления наших органов. Если рак преуспеет, то в один прекрасный день из него получится куда более совершенный организм, чем его хозяин, – наделенный бессмертием и вечной волей к размножению. Можно даже сказать, что растущие в моей лаборатории лейкозные клетки женщины, умершей 30 лет назад, уже достигли своеобразного “совершенства”.
Доведенная до мыслимого предела способность раковой клетки постоянно имитировать, нарушать и извращать нормальную физиологию поднимает зловещий вопрос: а что вообще есть “нормальность”? “Рак, – сказала Карла, – и есть моя новая норма”. Вполне возможно, что и наша тоже, и все мы от природы обречены двигаться к злокачественному концу. Судя по тому, что в некоторых странах доля больных раком неуклонно увеличивается – с каждого четвертого человека до каждого третьего, а то и второго[1007], – рак становится нашей новой нормой, нашей неизбежностью. А значит, скоро нас будет интересовать не вопрос, столкнемся ли мы в своей жизни с этой бессмертной болезнью, а прогноз, когда именно.
Война Атоссы
Мы на сто лет состарились, и это
Тогда случилось в час один…
Как, наверно, у старика, пережившего сверстников, бывает тоскливая незаполненность – “пора, пора уходить и мне”, так и Костоглотову в этот вечер в палате уже не жилось, хотя койки были все заполнены, и люди – все люди, и заново поднимались как новые те же вопросы: рак или не рак? излечивают или нет? и какие другие средства помогают?
Через семь недель после смерти Сиднея Фарбера, 17 мая 1973 года, Хирам Ганс, его старый друг, прочел на поминальной службе несколько строк из “Заброшенного сада” Суинберна[1010]:
А сейчас, несмотря на триумф свой страшный,
Отведав плодов своего колдовства,
Словно бог, на своем алтаре себя заклавший,
Смерть мертва.
Внимательные слушатели наверняка заметили, что это была намеренная своеобразная инверсия момента: раку вскоре предстояло умереть, ритуально распластаться на алтаре – смерть будет мертва.
Этот образ павшего рака, безусловно, принадлежит эпохе Фарбера, однако его дух до сих пор витает над нами. В конце концов, каждой биографии положено завершаться смертью героя. Возможна ли в будущем кончина рака? Можно ли навсегда искоренить этот недуг из наших тел и нашего общества?
Ответ кроется в биологии этой выдающейся болезни. Как мы уже знаем, рак прочно вшит в наш геном. Онкогены появляются в результате мутаций жизненно важных генов, регулирующих клеточное размножение. Мутации в этих генах накапливаются из-за повреждения ДНК канцерогенами и случайных ошибок копирования генома перед делением клеток. Если первую причину можно пытаться предотвратить, то вторая заложена в нас самих эволюцией. Рак – это глубоко укорененная в нас погрешность развития организма, а значит, избавиться от рака мы можем ровно настолько, насколько способны избавиться от всех тех физиологических процессов, что держатся на делении клеток, – от старения, обновления, заживления, размножения.
Наука воплощает желание человека постичь природу. Технология присовокупляет к этому желанию амбициозное стремление природу контролировать. Эти побуждения родственны – можно познавать природу с целью обуздать ее, – но лишь технологии свойственно стремление вмешаться. Значит, медицина по природе своей технологическое искусство: она исходит из стремления улучшить человеческую жизнь вмешательством в саму эту жизнь. Битва с раком доводит технологическую идею до крайности, потому что сам предмет вмешательства встроен в наш геном. Пока не ясно, возможно ли в принципе вмешательство, способное отличать злокачественное деление от нормального. Не исключено, что рак – этот разношерстный, плодовитый, агрессивный, адаптивный близнец наших разношерстных, плодовитых, агрессивных, адаптивных клеток и генов – просто невозможно отделить от наших тел. Быть может, рак определяет верхний предел отведенного нам срока жизни. Поскольку наши клетки делятся, тела стареют и мутации неумолимо накапливаются одна за другой, рак вполне может служить конечным пунктом в программе нашего индивидуального развития.