Проверять эту концепцию Гилман и Гудман начали с исследований на животных. Выяснилось, что при внутривенном введении кроликам и мышам иприт вызывает почти полное исчезновение нормальных лейкоцитов из крови и костного мозга, но не оказывает никакого кожно-нарывного действия – то есть эти фармакологические эффекты таким способом можно было разделять. Ободренные Гилман и Гудман перешли к исследованиям на людях, сосредоточившись на лимфомах – опухолях лимфатических узлов. В 1942 году они убедили торакального хирурга Густава Линдскога испробовать на страдающем лимфомой 48-летнем нь10-йоркском ювелире последовательное введение 10 доз иприта. Это был лишь единичный эксперимент, но, главное, он сработал. У человека, как и у мыши, лекарство вызывало прямо-таки волшебную ремиссию: распухшие узлы визуально вернулись к норме. Клиницисты описали этот феномен как сверхъестественное “размягчение” рака – и произошедшее действительно напоминало растворение жесткого ракового панциря, столь образно описанного Галеном.
Однако за ремиссиями неизбежно следовали рецидивы. Размягчившиеся опухоли снова твердели и разрастались – точно так же, как фарберовские лейкозы, на время исчезнув, возвращались еще более агрессивными. Во время войны Гудмана и Гилмана связывала необходимость соблюдения секретности, и свои наблюдения они опубликовали лишь в 1946 году[226], за несколько месяцев до выхода статьи Фарбера об антифолатах.
Всего в сотне километров южнее Йеля, в нь10-йоркских лабораториях компании Burroughs Wellcome, биохимик Джордж Хитчингс тоже обратился к методу Эрлиха в попытке найти молекулы, специфично атакующие раковые клетки[227]. Вдохновленный антифолатами Йеллы Суббарао, Хитчингс сосредоточился на синтезе молекул-обманок, убивающих клетку после проникновения в нее.
Первыми его внутриклеточными мишенями стали предшественники ДНК и РНК. Академическая общественность презирала подход Хитчингса как недопустимую ловлю наугад, этакую “рыбалку”. “Ученые из академических кругов брезгливо отстранялись от подобных затей, – вспоминал коллега Хитчингса. – Они утверждали, что любые попытки химиотерапии преждевременны, пока не сформированы базовые представления о биохимии, физиологии и фармакологии. По правде говоря, после работ Эрлиха эта область не приносила плодов уже лет тридцать пять”[228].
К 1944 году Хитчингс еще не выловил ни одной химической рыбки. Чашки Петри с бактериальными посевами стопками громоздились вокруг него, напоминая зарастающий плесенями и лишайниками старый сад без малейшего намека на вожделенное лекарство. Доверившись интуиции, он нанял молодую помощницу по имени Гертруда Элайон, чье будущее казалось еще более неопределенным, чем его собственное. Дочь литовского иммигранта, наделенная научным складом ума и острым интересом к химии, в 1941 году Элайон получила степень магистра химии в Нью-Йоркском университете, днем преподавая химию старшеклассникам, а научной работой занимаясь ночью и по выходным. Несмотря на высокую квалификацию, талант и целеустремленность, она не смогла найти работу в академической лаборатории. Разочарованная постоянными отказами[229], Труди Элайон устроилась контролером качества в супермаркет и работала в пищевой лаборатории химиком-аналитиком. Когда Труди нашел Хитчингс, она оценивала кислотность рассолов и цвет яичных желтков для майонеза и даже представить себе не могла, что вскоре станет одним из самых продуктивных химиков-синтетиков ее поколения, а позже и лауреатом Нобелевской премии.
Спасенная от прозябания в маринадно-майонезной вселенной, Гертруда Элайон с энтузиазмом погрузилась в мир синтетической химии. Как и Хитчингс, она начала с охоты на вещества, которые останавливали бы размножение бактерий, повреждая ДНК, однако вскоре ввела в поиски собственный стратегический маневр. Вместо того чтобы наугад перелопачивать сонмы неизвестных химических соединений, Элайон сфокусировалась на одном классе веществ, называемых пуринами[230]. Пурины – это циклические молекулы с основой из пяти атомов углерода. К тому времени уже было известно, что они участвуют в строительстве ДНК. Элайон решила добавлять к каждому из углеродов какую-нибудь боковую цепь и получать тем самым десятки новых вариантов пуринов.
Собранная Элайон коллекция молекул напоминала ярмарочную карусель с диковинными зверями. Одна молекула – 2,6-диаминопурин – даже в мельчайших дозах была чрезвычайно токсична для животных. Другая пахла как чеснок, только в тысячу раз сильнее. Многие оказывались нестабильными или бесполезными – или и то, и другое сразу. Однако в 1951 году Элайон удалось найти вариант, получивший название 6-меркаптопурин, или 6-МП.
Препарат 6-МП провалил часть предварительных токсикологических испытаний на животных (оказался неожиданно токсичным для собак), и его наверняка отвергли бы, если бы успехи горчичного газа в уничтожении раковых клеток не придали первым химиотерапевтам уверенности. В 1948 году Корнелиус “Дасти” Роудс, во время войны руководивший Службой химической борьбы армии США, снова стал директором нь10-йоркской Мемориальной больницы (и исследовательского института при ней), тем самым укрепив связь между химическими боями на военных фронтах и в человеческом теле. Заинтригованный способностью отравляющих веществ убивать рак, Роудс активно налаживал сотрудничество своих ученых с лабораторией Хитчингса и Элайон в Burroughs Wellcome. Через несколько месяцев после испытаний на клетках в чашках Петри 6-МП был упакован и подготовлен к проверке на больных людях.
Первой мишенью нового лекарства, что вполне предсказуемо, стал острый лимфобластный лейкоз – заболевание, занимавшее тогда умы онкологов. В начале 1950-х врачи-ученые Джозеф Бурченал и Мэри Лойе Мерфи, набрав группу детей с ОЛЛ, начали клинические исследования 6-меркаптопурина[231].
Исследователей потрясла скорость достижения ремиссий, вызываемых препаратом: лейкозные клетки гибли и исчезали из костного мозга и крови порой уже через несколько дней после начала лечения. Однако, подобно бостонским ремиссиям, улучшения оказывались удручающе недолгими – всего несколько недель. Как и в случае антифолатов, это было еще не излечение, а лишь проблеск надежды на то, что оно возможно.
Великодушие шоу-бизнеса
В Новой Англии “Джимми” – слово расхожее, <…> имя нарицательное для паренька по соседству.
Я путешествовал далеко и побывал в странном краю, я видел человека тьмы совсем близко.
Хоть и мимолетные, ремиссии лейкозов в Бостоне и Нью-Йорке пленили воображение Фарбера. Если лимфобластный лейкоз, одну из самых смертоносных форм рака, можно остановить – хотя бы на месяц-другой – двумя разными химическими веществами, то, вероятно, речь идет о более глубинном принципе. Возможно, в химическом мире таятся сонмы подобных ядов, идеально сконструированных для убийства раковых клеток и сохраняющих нормальные. Отголоски этой идеи настойчиво стучались в его сознание, пока он вечер за вечером обходил больничные палаты, делая пометки, а потом изучая под микроскопом мазки. Возможно, его посещали и более провокационные мысли – вроде той, что рак можно излечить только химиопрепаратами. Но как их найти? Как приблизить открытие этих невероятных лекарств? Поле деятельности Фарбера в Бостоне было слишком мало. Как же создать более мощную стартовую площадку для продвижения к полному излечению детских лейкозов – а потом и рака вообще?
Ученые-естественники сплошь да рядом всматриваются в глубину веков с той же одержимостью, что и историки, поскольку мало какая иная профессия так остро зависит от своего прошлого. Каждый новый эксперимент – ответ предыдущему, каждая новая теория – опровержение прежней. Вот и Фарбер пристально изучал прошлое медицины, снова и снова мысленно возвращаясь к национальной кампании против полиомиелита. В 1920-е, будучи студентом Гарварда, Фарбер своими глазами наблюдал, как по городу прокатилась эпидемия полиомиелита, оставив за собой множество парализованных детей. В острой фазе болезни вирус подчас парализует диафрагму, лишая больного возможности дышать самостоятельно. Даже 10 лет спустя, в середине 1930-х, единственным доступным средством от этого паралича был аппарат искусственного дыхания, известный как “железные легкие”. Когда Фарбер еще ординатором детской больницы обходил палаты, эти жуткие аппараты[234] тяжело ухали и хрипели постоянным фоном, а несчастные дети часто были вынуждены проводить в них недели. Прикованные к железной громадине пациенты символизировали то подвешенное состояние, тот паралич, в котором пребывали исследования полиомиелита. О природе вируса и биологических механизмах инфекции практически ничего не знали; кампанию по ограничению распространения болезни рекламировали из рук вон плохо, и население в большинстве своем ее игнорировало.
В 1937 году Франклин Рузвельт наконец вывел исследования полиомиелита из спячки[235]. Парализованный ниже пояса в предыдущую эпидемию, Рузвельт еще в 1927 году основал в Джорджии фонд Warm Springs Foundation, опекающий больницу, где лечили полиомиелит, и исследовательский центр. Сперва политические советники Рузвельта старались дистанцировать его образ от болезни. (Образ парализованного президента, пытающегося вывести страну из депрессии, считался просто катастрофическим; все публичные появления Рузвельта тщательно режиссировали так, чтобы скрыть нижнюю половину его тела.) Однако переизбравшись с ошеломляющим перевесом голосов в 1936 году, движимый бунтарским духом Рузвельт решил развить прежнее начинание и основал Национальный фонд борьбы с детским параличом, призванный продвигать исследования в этой области и привлекать общественное внимание к проблеме полиомиелита.