Особенно интересовала ученого детская лейкемия – та самая разновидность рака, которую Фарбер выдвинул на передний план клинических испытаний. Однако Зуброд сознавал, что при изучении лейкозов нужно принимать во внимание всю их капризную, вулканическую непредсказуемость и свирепость. Можно испытывать лекарства – но в первую очередь надо бороться за детские жизни. Зуброд, идеально распределявший обязанности (“Эйзенхауэр онкологических исследований”, как однажды назвал его Фрайрайх), отрядил на передовые клинические рубежи двух молодых врачей, вчерашних стажеров: Фрайрайха – из Бостона, а Фрая – из Сент-Луиса. Фрай приехал в Бетесду на видавшем виды “студебекере”. Фрайрайх объявился на несколько недель позже, в обшарпанном “олдсмобиле”, вместившем его беременную жену, 9-месячную дочь и весь семейный скарб [296].
Идея такой комбинации могла обернуться крахом – однако прекрасно сработала. С самого начала два Эмиля обнаружили, что дополняют и взаимно усиливают друг друга. Их сотрудничество символизировало глубокий интеллектуальный разлом на передовой онкологии: чрезмерная осторожность противостояла безудержному экспериментаторству. Каждый раз, как Фрайрайх в своих новаторских устремлениях ставил себя и пациента на грань катастрофы, Фрай заботился о всевозможных мерах предосторожности применительно к новым, идеалистическим и часто крайне токсичным схемам лечения. Отношения Фрая и Фрайрайха вскоре сделались олицетворением разногласий в рядах всего НИО. Как вспоминал один исследователь, “задача Фрая в те дни сводилась к тому, чтобы удерживать Фрайрайха от создания проблем”[297].
У Зуброда же имелись собственные способы оберегать лейкозные исследования от лишних проблем. По мере роста числа новых препаратов, комбинированных схем лечения и проводимых испытаний у Зуброда крепли опасения, что из-за столкновения интересов разные медицинские организации начнут воевать за пациентов и протоколы лечения, вместо того чтобы консолидированно бороться с раком. Бурченал в Нью-Йорке, Фарбер в Бостоне, Холланд в Онкологическом институте Розвелла Парка и два Эмиля в НИО горели желанием испытывать всё и как можно скорее. Острый лимфобластный лейкоз – заболевание редкое, поэтому каждый пациент был драгоценным исследовательским материалом. Во избежание конфликтов Зуброд предложил создать “консорциум”, члены которого делились бы друг с другом пациентами, испытаниями, полученными данными и просто знаниями[298].
Это предложение кардинально изменило положение дел в онкологии. “Зубродова модель единой оперативной группы оживила исследования рака, – вспоминает Роберт Мейер, впоследствии возглавивший одну из таких групп. – Впервые в истории академические онкологи ощутили себя частью сообщества. Специалист по онкозаболеваниям перестал быть этаким отщепенцем, отравителем из больничных подвалов”[299]. Первая встреча такой рабочей группы под предводительством Фарбера прошла с огромным успехом. Исследователи решили как можно скорее запустить серию совместных, по общим протоколам, испытаний.
Зуброд занялся разработкой регламента испытаний. По его мнению, клинические исследования в онкологии велись крайне беспорядочно. Но онкологи, как никто другой, нуждались в самых объективных, беспристрастных и безукоризненных испытаниях, и почерпнуть соответствующие знания они могли только в истории приручения антибиотиков.
В 1940-х, когда на горизонте замаячили новые антибиотики, врачи столкнулись с проблемой объективной оценки эффективности того или иного вещества. Для британского Совета по медицинским исследованиям этот вопрос обрел особую злободневность. Открытый в начале десятилетия антимикробный препарат стрептомицин вызвал бурю оптимизма, в том числе и надежды на окончательное избавление от туберкулеза. Стрептомицин убивал его возбудителей – микобактерий – на чашках Петри, однако эффективность препарата в организме человека оставалась неизвестной. Запасы стрептомицина были крайне ограничены, так что докторам приходилось экономить жалкие миллиграммы в лечении множества других инфекций. Чтобы одобрить использование стрептомицина для лечения туберкулеза, требовалось провести объективный эксперимент по оценке его реальной эффективности у таких больных.
Но каким он должен быть, этот эксперимент? Брэдфорд Хилл, английский статистик, сам болевший туберкулезом, предложил необычное решение[300]. Он начал с признания того факта, что врачи не в состоянии провести беспристрастный эксперимент. В каждом биологическом эксперименте должна быть контрольная группа – организмы, не подвергающиеся воздействию тестируемого препарата. Именно в сравнении с этой группой нужно судить об эффективности лечения. Однако предоставленные сами себе, врачи начнут (пусть даже бессознательно) подбирать определенные типы больных и по субъективным критериям оценивать эффект лекарства только в этой отфильтрованной группе, наслаивая необъективность на необъективность.
Предложенное Хиллом решение для исключения необъективности состояло в случайном распределении пациентов по группам, одна из которых будет принимать стрептомицин, а другая – пустышку, плацебо. Такая “рандомизация” пациентов покончит с врачебной предвзятостью в выборе подопытных и обеспечит проверке гипотезы необходимую нейтральность.
Рандомизированные исследования Хилла прошли успешно. Группа пациентов, получавшая стрептомицин, продемонстрировала лучший результат, чем контрольная, получавшая плацебо. Семейство антибиотиков обогатилось наконец новым противотуберкулезным препаратом. Однако, может, еще важнее оказалось методологическое новшество Хилла, получившее повсеместное распространение. Для клиницистов рандомизированные испытания стали самым точным и беспристрастным методом оценки эффективности любого вмешательства.
Пример клинических исследований антимикробных препаратов вдохновил Зуброда. В конце 1940-х он применил эти принципы в проверке антималярийных средств, а позже предложил положить их в основу протоколов, по которым НИО отныне и впредь будет проверять новую терапию. Клинические испытания под эгидой НИО должны быть системными: каждое должно проверять важную часть гипотезы и давать однозначный – положительный или отрицательный – ответ. Кроме того, их надо проводить последовательно, каждый новый эксперимент планировать на основе предыдущих, создавая таким образом поступательное движение вперед, к победе над лейкемией. Испытания должны быть объективными, по возможности рандомизированными, с четкими критериями отбора пациентов и оценки результатов лечения.
Методология испытаний была не единственным важным уроком, который Зуброд, Фрай и Фрайрайх извлекли из микробиологической истории. “Аналогия с эффектом устойчивости к антибиотикам заставляла крепко задуматься”, – вспоминал Фрайрайх[301]. Как с горечью обнаружили Фарбер в Бостоне и Бурченал в Нью-Йорке, лейкемия неизбежно становится резистентной к лечению одним и тем же препаратом, что делает ремиссию мимолетной, быстро сменяющейся губительным рецидивом.
Это сильно напоминало ситуацию с туберкулезом. Подобно злокачественным клеткам, микобактерии приобретали устойчивость к антибиотикам, которые применяли по одному. Бактерии, выжившие в ходе первого курса монотерапии каким-то препаратом, делились, мутировали и отбирались по принципу устойчивости к нему, и тот же антибиотик при повторном применении оказывался бесполезным. Для борьбы с этим эффектом врачи использовали тактику молниеносного наступления, одновременно вводя в организм два или три антибиотика. Такая плотная фармацевтическая “заглушка” должна была подавить любые попытки размножения возбудителя и не допустить развития устойчивости, то есть побороть инфекцию настолько радикально, насколько это возможно.
Но допустимо ли применять сразу два или три противораковых препарата? Не окажется ли их токсичность так высока, что быстрее погибнут сами пациенты? Чем дольше Фрайрайх, Фрай и Зуброд изучали растущий список лекарств, тем яснее им становилось: несмотря на токсичность, ради уничтожения лейкемии придется сочетать несколько препаратов.
Первый испытанный ими протокол проверял разные дозы фарберовского метотрексата[302] в сочетании с бурченаловским 6-МП – комбинацию двух самых активных в доклинических условиях противолейкозных средств[303]. Принять участие в испытаниях согласились три клиники: НИО, Онкологический институт Розвелла Парка и детская больница в Буффало (штат Нью-Йорк). В этом протоколе намеренно преследовали простейшие цели. Первой группе пациентов предполагалось вводить высокие дозы метотрексата, второй – умеренные. В клинических исследованиях участвовали 84 маленьких пациента. В день прибытия их родителям случайным образом, как в лотерее, вручили белые конверты с результатом распределения в одну из двух групп.
Хотя в испытания было вовлечено сразу несколько научных центров и множество научных эго, все прошло на удивление гладко. Да, сочетание двух препаратов увеличивало токсичность, и оба режима были на грани переносимости, однако группа интенсивного применения метотрексата показала лучший результат: ремиссии в ней оказались устойчивее. Впрочем, до исцеления и здесь было далеко: в скором времени все равно развивался рецидив, и все участники умерли в течение года.
Это первое в серии исследование создало важный прецедент. Вынашиваемая Зубродом и Фарбером модель объединенной противораковой команды наконец заработала. Десятки врачей, медсестер и пациентов из трех разных больниц взялись работать по единой формуле – и каждый, наступив на горло собственным предпочтениям и опасениям, свято соблюдал все инструкции. “Эта работа – одно из первых сравнительных исследований по химиотерапии злокачественного неопластического заболевания”, – отмечал Фрай